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簡介

正因為化(hua)(hua)學(xue)武器的(de)(de)巨(ju)大殺傷破(po)壞(huai)作用，從問(wen)世伊始(shi)便受到國際社會的(de)(de)強烈抵制(zhi)。1997年4月29日，《禁止(zhi)化(hua)(hua)學(xue)武器公約》正式(shi)生(sheng)效(xiao)。全面、徹底(di)地銷毀化(hua)(hua)學(xue)武器，是全世界愛好(hao)和(he)平的(de)(de)人(ren)民的(de)(de)共同(tong)愿(yuan)望，人(ren)們也(ye)會為這一目標的(de)(de)實現而進(jin)行不懈的(de)(de)努力。

BZ的化學(xue)名稱為二苯羥乙(yi)酸－3－奎(kui)寧環酯（3-quinuclidinyl benzilate，QNB）。美(mei)軍于1962年裝備部(bu)隊。結(jie)構式為：

理化性質

物理性質

畢茲是一種無特殊(shu)氣(qi)味的白色或微(wei)黃色的結晶粉末。沸點較高（>300℃），熔點165～166℃，不溶于水(shui)，可溶于氯仿、苯、二(er)氯乙(yi)烷及乙(yi)酸乙(yi)酯等(deng)有(you)機溶劑中，微(wei)溶于乙(yi)醇。揮發度很小。性穩定，在200℃下加熱2小時，只有(you)百分(fen)之十(shi)幾分(fen)解。

化學性質

1．水(shui)解(jie)反應(ying)：畢茲常溫下很難水(shui)解(jie)，可(ke)使水(shui)源長期(qi)染毒。加熱(re)加堿可(ke)使水(shui)解(jie)加速。加壓煮沸大部分可(ke)水(shui)解(jie)破(po)壞。

2．成鹽反應：畢茲(zi)奎寧環上(shang)的(de)(de)叔胺，呈堿性，遇酸生(sheng)成鹽，即可溶(rong)于水(shui)中。因(yin)此，畢茲(zi)在(zai)酸性水(shui)溶(rong)液中的(de)(de)溶(rong)解度隨pH值的(de)(de)降低而加大。

中毒途徑和毒性

BZ用(yong)爆(bao)炸(zha)或熱分(fen)散(san)法施(shi)放后呈(cheng)白色煙(yan)霧，主要(yao)經呼(hu)吸(xi)道吸(xi)入中毒。應用(yong)合(he)適的液體配方可經皮膚吸(xi)收中毒。

BZ吸入中毒(du)的半(ban)數(shu)失能(neng)劑量(liang)（ICt50）為(wei)(wei)(wei)110mg·min/m3，30%失能(neng)劑量(liang)（ICt30）為(wei)(wei)(wei)90mg·min/m3。肌肉注射失能(neng)劑量(liang)為(wei)(wei)(wei)6μg/kg。對(dui)人的半(ban)數(shu)致死劑量(liang)估計為(wei)(wei)(wei)200000mg·min/m3。安全比（ICt50/ICt50）在103數(shu)量(liang)級(ji)以上。

BZ易通過血腦(nao)(nao)(nao)(nao)(nao)屏障(zhang)進入(ru)腦(nao)(nao)(nao)(nao)(nao)組(zu)織(zhi)。靜(jing)脈(mo)注(zhu)射3H-QNB后2.5分(fen)鐘腦(nao)(nao)(nao)(nao)(nao)內各部(bu)濃度(du)達到(dao)峰值。紋(wen)狀(zhuang)體、海馬等(deng)部(bu)位的濃度(du)4小(xiao)(xiao)時內維(wei)持在較(jiao)高水平。尾狀(zhuang)核(he)、豆狀(zhuang)核(he)和大腦(nao)(nao)(nao)(nao)(nao)皮層濃度(du)最(zui)高；其次為中腦(nao)(nao)(nao)(nao)(nao)、腦(nao)(nao)(nao)(nao)(nao)橋、黑質、丘腦(nao)(nao)(nao)(nao)(nao)、下丘腦(nao)(nao)(nao)(nao)(nao)、嗅區(qu)較(jiao)低(di)；小(xiao)(xiao)腦(nao)(nao)(nao)(nao)(nao)和脊髓最(zui)低(di)。在周(zhou)圍組(zu)織(zhi)中，除腸縱(zong)肌濃度(du)較(jiao)高外，心、脾和肺等(deng)均較(jiao)中樞低(di)。BZ靜(jing)脈(mo)注(zhu)射48小(xiao)(xiao)時后，從尿(niao)便排(pai)出(chu)約(yue)50%。

合成

方法1

使用如圖路線，成環(huan)酮的(de)這一步使用叔(shu)丁醇(chun)鉀產率更高

方法2

使用間(jian)羥基苯甲醛與2-氨基乙醛構建環醇(chun)

毒理作用

BZ和(he)阿(a)托(tuo)品(pin)(pin)、東莨菪堿的毒理作用極為相(xiang)似，屬解膽堿能(neng)(neng)類藥物。它能(neng)(neng)阻斷乙酰膽堿與毒蕈堿型膽堿能(neng)(neng)受體(ti)結(jie)合，從(cong)而改變或破(po)壞神經系(xi)統的正常生理功能(neng)(neng)。BZ的中(zhong)樞(shu)作用比阿(a)托(tuo)品(pin)(pin)強約40倍。因此(ci)，中(zhong)毒特點主要是造成中(zhong)樞(shu)神經系(xi)統功能(neng)(neng)障礙。周圍作用的強度與阿(a)托(tuo)品(pin)(pin)相(xiang)似。

根據化合(he)物立(li)體(ti)構(gou)型對膽(dan)(dan)堿(jian)能(neng)(neng)受(shou)(shou)體(ti)的(de)(de)(de)推論，認為BZ等抗膽(dan)(dan)堿(jian)能(neng)(neng)藥(yao)物含(han)有(you)類(lei)似乙(yi)酰膽(dan)(dan)堿(jian)的(de)(de)(de)基團和(he)立(li)體(ti)結構(gou)，其分子(zi)能(neng)(neng)與(yu)膽(dan)(dan)堿(jian)能(neng)(neng)受(shou)(shou)體(ti)表面(mian)結合(he)，形(xing)成牢固的(de)(de)(de)藥(yao)物受(shou)(shou)體(ti)復(fu)合(he)物，因而能(neng)(neng)有(you)效(xiao)地阻(zu)止乙(yi)酰膽(dan)(dan)堿(jian)和(he)受(shou)(shou)體(ti)的(de)(de)(de)結合(he)。畢茲與(yu)膽(dan)(dan)堿(jian)能(neng)(neng)受(shou)(shou)體(ti)的(de)(de)(de)結合(he)是可逆(ni)(ni)的(de)(de)(de)，因此它(ta)對膽(dan)(dan)堿(jian)能(neng)(neng)的(de)(de)(de)阻(zu)斷(duan)作(zuo)用(yong)也是可逆(ni)(ni)的(de)(de)(de)。體(ti)內膽(dan)(dan)堿(jian)酯(zhi)酶能(neng)(neng)迅速分解乙(yi)酰膽(dan)(dan)堿(jian)，卻不(bu)能(neng)(neng)破壞BZ，故BZ在體(ti)內代(dai)謝較(jiao)慢，需時(shi)(shi)數(shu)天。使(shi)用(yong)可逆(ni)(ni)性(xing)膽(dan)(dan)堿(jian)酯(zhi)酶抑制劑使(shi)乙(yi)酰膽(dan)(dan)堿(jian)不(bu)被(bei)膽(dan)(dan)堿(jian)酯(zhi)酶破壞，聚積起來的(de)(de)(de)乙(yi)酰膽(dan)(dan)堿(jian)在達(da)到一定的(de)(de)(de)濃(nong)度時(shi)(shi)，就能(neng)(neng)在受(shou)(shou)體(ti)水(shui)平上(shang)與(yu)BZ發生競爭性(xing)拮抗作(zuo)用(yong)。

臨床表現

中毒癥狀

1．中(zhong)樞(shu)癥狀：中(zhong)樞(shu)神(shen)(shen)經(jing)系統(tong)功能活(huo)動(dong)是受多種神(shen)(shen)經(jing)遞(di)質的(de)(de)(de)協(xie)調而統(tong)一起來(lai)的(de)(de)(de)，BZ阻(zu)斷中(zhong)樞(shu)乙酰膽堿作用(yong)，從而破壞中(zhong)樞(shu)神(shen)(shen)經(jing)系統(tong)功能的(de)(de)(de)完整(zheng)性和(he)(he)協(xie)調性，引起思(si)維(wei)、感覺和(he)(he)運(yun)動(dong)障礙。其主(zhu)要(yao)表現(xian)有(you)：眩暈(yun)、嗜睡、思(si)維(wei)活(huo)動(dong)遲緩、反應遲鈍(dun)、判斷力(li)、注意力(li)、理解(jie)力(li)和(he)(he)短期(qi)(qi)記憶力(li)減退；當BZ作用(yong)達高峰時，由(you)于大腦(nao)皮(pi)層(ceng)處于深度抑制、皮(pi)層(ceng)下中(zhong)樞(shu)興(xing)奮，出(chu)現(xian)譫妄(wang)綜合征(zheng)(zheng)。如躁動(dong)不(bu)(bu)安、行為失(shi)(shi)常(chang)、胡言亂語(yu)、思(si)維(wei)不(bu)(bu)連貫和(he)(he)幻覺等。運(yun)動(dong)障礙表現(xian)為：初期(qi)(qi)中(zhong)毒者感覺無力(li)，隨后(hou)連很輕的(de)(de)(de)東西也拿不(bu)(bu)起來(lai)；甚至(zhi)連自己的(de)(de)(de)手(shou)腳也不(bu)(bu)能抬(tai)起，言語(yu)不(bu)(bu)清；繼之有(you)不(bu)(bu)自主(zhu)活(huo)動(dong)、共濟失(shi)(shi)調、行動(dong)不(bu)(bu)穩，甚至(zhi)摔倒在地。由(you)于起源皮(pi)層(ceng)深部(bu)的(de)(de)(de)錐體細胞(bao)也受到BZ的(de)(de)(de)阻(zu)斷作用(yong)，因而出(chu)現(xian)反射亢進及巴(ba)彬斯基(ji)征(zheng)(zheng)陽性。

2．周圍癥狀(zhuang)：BZ與毒蕈堿型膽(dan)堿能(neng)受體(ti)(ti)結合(he)后(hou)阻斷了膽(dan)堿能(neng)神經沖動的(de)傳導(dao)，就使腎上腺(xian)素能(neng)神經沖動的(de)效應相對加強，出現與阿托品(pin)相類似的(de)癥狀(zhuang)和體(ti)(ti)征：瞳孔(kong)散大、視力(li)模糊、口干(gan)、心(xin)跳加快、皮膚干(gan)燥潮紅、體(ti)(ti)溫升(sheng)高、便(bian)秘及尿潴留等。

畢茲小劑(ji)量中毒時，主要表(biao)現為口干、心跳加快、瞳(tong)孔散大、皮膚潮(chao)紅而干燥、體溫(wen)升高等外周(zhou)癥(zheng)狀(zhuang)，并伴有(you)頭暈、無(wu)力、注意(yi)力減退以至(zhi)昏睡等癥(zheng)狀(zhuang)。

中毒過程

大(da)劑量中毒的，其中毒過程(cheng)發展如下(xia)：

中(zhong)毒后(hou)0.5～1小時，可不出現任何(he)癥狀(zhuang)。隨(sui)后(hou)出現周圍(wei)阿托品樣癥狀(zhuang)，如(ru)口(kou)干、心跳加快、皮膚潮紅等(deng)(deng)。繼而出現運(yun)動障礙及思維(wei)、感覺(jue)混亂等(deng)(deng)癥狀(zhuang)，如(ru)共濟失調、思維(wei)活動遲緩、幻(huan)視、幻(huan)覺(jue)等(deng)(deng)。

中(zhong)毒后4小(xiao)時(shi)達到高峰，傷員(yuan)完(wan)全處于譫(zhan)妄狀(zhuang)態，對周圍環(huan)境(jing)不能有效地反應，不能執行命令(ling)和完(wan)成任何(he)任務，中(zhong)毒12小(xiao)時(shi)后癥狀(zhuang)逐(zhu)漸減輕，2～4天可恢復正常。

診斷

依據概要

1．中毒(du)史(shi)：應詳細收集(ji)中毒(du)當時的情況，結合戰前的有關(guan)情報進(jin)行分析。畢茲施放后多呈煙態，對眼和呼吸(xi)道無(wu)明顯刺激，中毒(du)癥狀出現(xian)較晚，有一定的潛(qian)伏期(qi)，可(ke)同(tong)時發(fa)現(xian)成批癥狀相(xiang)同(tong)的傷員。

2．癥(zheng)狀特點：當(dang)中(zhong)毒(du)者出現頭暈(yun)或眩暈(yun)、不服從命令(ling)、胡言亂語、步態不穩及反常行(xing)為時(shi)，就在考慮畢茲中(zhong)毒(du)的(de)可能性(xing)。如伴有口(kou)干、心跳(tiao)加快、體溫升高、顏面潮紅、瞳(tong)孔散大等癥(zheng)狀時(shi)，就應基本上判定為畢茲中(zhong)毒(du)。

3．毒劑檢(jian)定：條件允許時可對水、食物或中毒者的嘔吐物進行檢(jian)驗(yan)，結(jie)合(he)防(fang)化分隊(dui)的偵檢(jian)結(jie)果以明確診斷。

鑒別

BZ中(zhong)毒應與(yu)神(shen)經性毒劑(ji)和其它失(shi)能劑(ji)如LSD等(deng)相(xiang)鑒(jian)別。LSD系中(zhong)樞(shu)興奮(fen)劑(ji)，中(zhong)樞(shu)癥(zheng)狀(zhuang)以興奮(fen)為(wei)主，欣快、傻(sha)笑、恐怖、不安、彩色幻視等(deng)；周圍癥(zheng)狀(zhuang)有瞳孔(kong)散大、視力(li)模糊、血壓升(sheng)高，怕冷，手(shou)掌出汗，無口干及皮(pi)膚潮紅(hong)。

預防、急救和治療

預防

1．防(fang)(fang)護與消毒(du)：防(fang)(fang)毒(du)面具很好防(fang)(fang)護效果。皮膚染毒(du)時，用(yong)肥皂水或清(qing)水洗消。條件允許(xu)時，將傷員(yuan)撤(che)出染毒(du)區(qu)。經呼吸道中(zhong)毒(du)傷員(yuan)往(wang)往(wang)有一定時間的潛伏期(qi)，這個時間可用(yong)來做(zuo)救(jiu)治的準備。

2．預防中暑與限(xian)制(zhi)飲水(shui)：炎熱季(ji)節(jie)、氣溫(wen)超(chao)過(guo)25℃應脫去(qu)多(duo)余的衣服。如傷員體溫(wen)高達39℃以上(shang)，皮膚(fu)粘膜干燥(zao)，應立即降溫(wen)，以免發生(sheng)中暑。中毒傷員可能因(yin)口(kou)干舌燥(zao)要求大量飲水(shui)時(shi)應適當限(xian)制(zhi)，以免發生(sheng)嘔吐或因(yin)膀胱平滑肌(ji)麻痹而引起(qi)的暫(zan)時(shi)性尿潴(zhu)留(liu)。

3．防止(zhi)誤(wu)傷和誤(wu)食：加強觀察和監護，取下傷員的(de)武器(qi)和能(neng)傷害人的(de)物品，如香(xiang)煙、火柴、藥品和能(neng)吞食的(de)小物品等(deng)。

急救

傷員(yuan)和處(chu)于昏(hun)迷狀態，要(yao)注意維持(chi)呼吸道的(de)通暢。取俯臥位(wei)，頭轉向一側，以免(mian)嘔吐物被吸入氣管內。對躁動不安的(de)傷員(yuan)加強監護，盡快后送(song)治(zhi)療，以免(mian)發生(sheng)意外。

治療

1．抗毒治療(liao)：具有中(zhong)樞作用的可逆(ni)性乙酰膽堿(jian)(jian)酯(zhi)酶(mei)抑(yi)制(zhi)劑氨(an)基甲酸酯(zhi)類藥物(wu)（毒扁豆堿(jian)(jian)、解(jie)畢(bi)靈等）對畢(bi)茲(zi)及其(qi)類似物(wu)中(zhong)毒都有很好的療(liao)效。

（1）抗毒作用(yong)：毒扁豆堿和解(jie)(jie)畢靈都是生理作用(yong)強、毒性(xing)較大的(de)可逆(ni)性(xing)膽堿酯酶抑制劑。因(yin)系叔胺鹽，能迅速(su)透過血腦屏障(zhang)，有(you)明顯(xian)的(de)中樞作用(yong)。藥物進入機體后與中樞神(shen)經(jing)系統和外(wai)周神(shen)經(jing)中的(de)乙(yi)酰(xian)膽堿酯酶形(xing)成易于解(jie)(jie)離的(de)復合物，使酶暫時失去活力，導致乙(yi)酰(xian)膽堿蓄積，并(bing)與BZ競爭毒蕈(xun)堿樣(yang)受體，從而達(da)到解(jie)(jie)毒效果。

解畢(bi)靈(ling)的(de)(de)(de)毒(du)(du)性比毒(du)(du)扁(bian)(bian)豆堿小(xiao)，作(zuo)用(yong)時(shi)(shi)間(jian)比毒(du)(du)扁(bian)(bian)豆堿長。小(xiao)白(bai)鼠腹腔注射(she)3/5LD50劑量(liang)的(de)(de)(de)解畢(bi)靈(ling)和4/5LD50劑量(liang)的(de)(de)(de)毒(du)(du)扁(bian)(bian)豆堿，測(ce)定不同時(shi)(shi)間(jian)全血膽(dan)堿酯(zhi)(zhi)酶活力如表16-1。從表中可看出，解畢(bi)靈(ling)對膽(dan)堿酯(zhi)(zhi)酶的(de)(de)(de)抑(yi)制，其作(zuo)用(yong)強(qiang)度和持續時(shi)(shi)間(jian)都(dou)超過毒(du)(du)扁(bian)(bian)豆堿。

表16-1小鼠給(gei)藥后不同時間全血膽堿酯酶活力（%）

藥　物

劑量

（mg/kg）

給藥后時間（min）

30

60

90

120

180

240

毒扁豆堿

0.75

46

70

75

96

96

100

解畢靈

3.00

20

25

32

43

57

73

（2）臨床應用(yong)：根據病情輕(qing)重(zhong)首次肌注毒(du)扁豆堿(jian)2～4mg或畢靈(ling)10～20mg，給藥后(hou)40分鐘（毒(du)扁豆堿(jian)）或1小時(shi)（解(jie)(jie)畢靈(ling)）癥(zheng)狀如無明顯改善(shan)(shan)、又無明顯副作(zuo)用(yong)時(shi)，可(ke)重(zhong)復上述劑量(liang)(liang)。待癥(zheng)狀明顯改善(shan)(shan)后(hou)，如意(yi)識清楚(chu)、回(hui)答切(qie)題、心率減慢(man)接(jie)近正常水平(ping)時(shi)，可(ke)改為(wei)維持(chi)量(liang)(liang)。毒(du)扁豆堿(jian)第(di)1～2小時(shi)肌注1～2mg；解(jie)(jie)畢靈(ling)每(mei)3～4小時(shi)肌注或口(kou)服10～15mg。直(zhi)至(zhi)中毒(du)癥(zheng)狀基本(ben)消失。整個療程可(ke)能需數小時(shi)至(zhi)數天。

毒扁(bian)豆(dou)堿(jian)過量(liang)會引起膽堿(jian)能(neng)毒性反(fan)應(ying)(ying)。給(gei)藥(yao)后如患者出現心(xin)率不(bu)齊，血壓下降、脈搏低于60次/分時應(ying)(ying)暫(zan)停(ting)使用(yong)(yong)。心(xin)率明顯(xian)減少(shao)或有嚴重(zhong)嘔吐時可肌注阿托(tuo)品0.5mg。一般用(yong)(yong)藥(yao)過量(liang)的(de)(de)反(fan)應(ying)(ying)常是輕微的(de)(de)，適當(dang)減少(shao)用(yong)(yong)量(liang)或延長給(gei)藥(yao)間隔時間，則(ze)避免(mian)再(zai)次出現明顯(xian)的(de)(de)副作用(yong)(yong)。

應當指出的(de)(de)是，在畢(bi)茲(zi)中(zhong)(zhong)毒(du)早期毒(du)扁(bian)豆(dou)堿(jian)的(de)(de)效果較差，而在中(zhong)(zhong)毒(du)4小時以后(hou)療(liao)效顯(xian)著提高。毒(du)扁(bian)豆(dou)堿(jian)并不能(neng)迅速縮短(duan)畢(bi)茲(zi)的(de)(de)中(zhong)(zhong)毒(du)過程，過早中(zhong)(zhong)止(zhi)治療(liao)會導致中(zhong)(zhong)毒(du)癥(zheng)狀復發(fa)。這是因為(wei)被毒(du)扁(bian)豆(dou)堿(jian)抑制的(de)(de)膽堿(jian)酯酶活力(li)的(de)(de)短(duan)時間內能(neng)自(zi)動(dong)恢復，毒(du)扁(bian)豆(dou)堿(jian)的(de)(de)半衰期只有(you)30分(fen)鐘，因此(ci)，必須(xu)重復給藥。

新斯(si)的明為(wei)毒(du)扁(bian)豆的同系(xi)物，作用(yong)亦相似，因系(xi)季銨(an)鹽(yan)，不能(neng)透(tou)過血腦屏障，中樞作用(yong)極弱，因此不能(neng)用(yong)新斯(si)的明代替(ti)毒(du)扁(bian)豆堿治療畢茲中毒(du)。但(dan)可用(yong)以(yi)對抗(kang)周(zhou)圍癥狀。

2．對癥治療

（1）躁動：中毒(du)傷員(yuan)(yuan)常(chang)因抗毒(du)劑量(liang)不足或膀胱過(guo)(guo)度(du)充盈，出現明(ming)顯躁動，這(zhe)(zhe)(zhe)種(zhong)傷員(yuan)(yuan)經過(guo)(guo)追加藥(yao)(yao)物劑量(liang)即可安靜。但(dan)重度(du)中毒(du)傷員(yuan)(yuan)可以出現極度(du)躁動，甚至(zhi)全身抽(chou)搐，這(zhe)(zhe)(zhe)時(shi)即使給(gei)予大劑量(liang)的(de)對抗藥(yao)(yao)物，也不一定能夠控(kong)制(zhi)癥狀。此時(shi)，可酌(zhuo)情慎(shen)用安定劑。如(ru)小劑量(liang)氯丙嗪（25mg肌(ji)注(zhu)），使傷員(yuan)(yuan)入睡，減少(shao)體力消耗。對呼吸有明(ming)顯抑制(zhi)的(de)鎮靜藥(yao)(yao)如(ru)巴比妥類、嗎(ma)啡類藥(yao)(yao)物應禁用，因為畢茲可以加強這(zhe)(zhe)(zhe)些藥(yao)(yao)物對呼吸的(de)抑制(zhi)。

（2）高熱：由于傷員不能排汗，可(ke)能出現(xian)嚴重高熱，體溫迅速(su)上(shang)升超過41℃，處理(li)如(ru)不及時，可(ke)導(dao)致心血管(guan)衰竭而死亡。為此，應(ying)(ying)迅速(su)用冰(bing)袋、酒(jiu)精擦浴等方法降(jiang)溫。同(tong)時給氧經(jing)糾(jiu)正(zheng)缺氧。為糾(jiu)正(zheng)酸中毒(du)可(ke)靜脈(mo)滴注5%碳酸氯鈉(na)溶(rong)液200～400ml。應(ying)(ying)用20%甘露(lu)醇250ml靜脈(mo)滴注以防(fang)腦水腫。此外(wai)可(ke)用利(li)尿(niao)酸鈉(na)25mg靜注預防(fang)腎(shen)功能不全(quan)。

（3）昏迷：對昏迷傷(shang)員要加強護理，防止吸入性肺炎。同時嚴密(mi)觀察病情變化，補充體液和營養(yang)，給抗生素以防感染(ran)。

（4）尿潴留：中毒后12小時(shi)如(ru)不(bu)排尿，即應(ying)檢查膀胱擴(kuo)張(zhang)情況，一旦(dan)發現尿潴留，可針刺足三里、三陰交、關(guan)元，也(ye)可用新斯(si)的明0.5～1mg或毛果蕓香堿5～10mg皮(pi)下注射。必要時(shi)導(dao)尿。

（5）瞳(tong)孔(kong)散大(da)：經抗毒(du)治療后瞳(tong)孔(kong)仍大(da)時，可(ke)用0.25%毒(du)扁豆堿(jian)或1%毛果蕓香堿(jian)滴眼。