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簡介

正(zheng)因為化(hua)學(xue)武(wu)器(qi)的(de)(de)(de)(de)巨大殺傷(shang)破壞作用，從問(wen)世(shi)伊始便受到國(guo)際社會的(de)(de)(de)(de)強(qiang)烈(lie)抵制。1997年4月29日，《禁止化(hua)學(xue)武(wu)器(qi)公約(yue)》正(zheng)式生(sheng)效。全面、徹底(di)地銷毀化(hua)學(xue)武(wu)器(qi)，是(shi)全世(shi)界(jie)愛好和(he)平的(de)(de)(de)(de)人(ren)民的(de)(de)(de)(de)共同愿望，人(ren)們也會為這一目標的(de)(de)(de)(de)實(shi)現而進(jin)行不懈的(de)(de)(de)(de)努力。

BZ的化學名稱為(wei)二(er)苯羥乙酸－3－奎寧環(huan)酯（3-quinuclidinyl benzilate，QNB）。美軍于1962年裝備(bei)部隊(dui)。結構式為(wei)：

理化性質

物理性質

畢(bi)茲是一(yi)種無特殊(shu)氣味的白色(se)或微(wei)(wei)黃色(se)的結(jie)晶粉末。沸點較高（>300℃），熔點165～166℃，不溶于(yu)水(shui)，可溶于(yu)氯(lv)仿、苯、二氯(lv)乙(yi)烷及(ji)乙(yi)酸乙(yi)酯等有機溶劑中，微(wei)(wei)溶于(yu)乙(yi)醇(chun)。揮發度很(hen)小。性穩定，在200℃下加熱2小時(shi)，只有百分之十幾(ji)分解。

化學性質

1．水解(jie)反應：畢茲常(chang)溫(wen)下很(hen)難水解(jie)，可(ke)使水源長期染(ran)毒。加(jia)(jia)(jia)(jia)熱加(jia)(jia)(jia)(jia)堿可(ke)使水解(jie)加(jia)(jia)(jia)(jia)速(su)。加(jia)(jia)(jia)(jia)壓煮(zhu)沸大部分可(ke)水解(jie)破壞。

2．成鹽反應：畢茲奎(kui)寧(ning)環上的(de)叔胺，呈堿性，遇(yu)酸生成鹽，即可溶(rong)(rong)于(yu)水中。因(yin)此，畢茲在酸性水溶(rong)(rong)液中的(de)溶(rong)(rong)解(jie)度(du)隨pH值的(de)降低而加大。

中毒途徑和毒性

BZ用(yong)爆炸或熱分散(san)法施放(fang)后(hou)呈(cheng)白色煙霧(wu)，主要(yao)經呼吸道吸入中毒。應(ying)用(yong)合(he)適的液體配(pei)方可經皮(pi)膚吸收(shou)中毒。

BZ吸入中(zhong)毒的半(ban)數(shu)(shu)失(shi)能劑(ji)量(liang)(liang)（ICt50）為110mg·min/m3，30%失(shi)能劑(ji)量(liang)(liang)（ICt30）為90mg·min/m3。肌(ji)肉注射失(shi)能劑(ji)量(liang)(liang)為6μg/kg。對人的半(ban)數(shu)(shu)致死(si)劑(ji)量(liang)(liang)估計為200000mg·min/m3。安(an)全比(bi)（ICt50/ICt50）在(zai)103數(shu)(shu)量(liang)(liang)級以(yi)上(shang)。

BZ易(yi)通過血(xue)腦(nao)(nao)屏障(zhang)進入腦(nao)(nao)組織。靜(jing)脈注射3H-QNB后2.5分鐘腦(nao)(nao)內(nei)各部濃(nong)度(du)達(da)到峰值。紋狀(zhuang)體、海馬等部位的(de)濃(nong)度(du)4小時內(nei)維(wei)持在(zai)較(jiao)高水平。尾狀(zhuang)核、豆狀(zhuang)核和大腦(nao)(nao)皮層(ceng)濃(nong)度(du)最(zui)高；其次為(wei)中腦(nao)(nao)、腦(nao)(nao)橋(qiao)、黑質、丘腦(nao)(nao)、下丘腦(nao)(nao)、嗅區較(jiao)低；小腦(nao)(nao)和脊髓(sui)最(zui)低。在(zai)周圍組織中，除腸縱肌濃(nong)度(du)較(jiao)高外，心、脾和肺等均較(jiao)中樞低。BZ靜(jing)脈注射48小時后，從尿便排出約50%。

合成

方法1

使(shi)用(yong)如圖路線，成環酮(tong)的這一(yi)步使(shi)用(yong)叔丁醇鉀(jia)產率(lv)更高

方法2

使用間羥基(ji)苯(ben)甲(jia)醛(quan)與2-氨基(ji)乙醛(quan)構(gou)建環醇

毒理作用

BZ和(he)阿托(tuo)(tuo)品、東莨菪堿(jian)的(de)(de)毒(du)理作用(yong)極為相似(si)(si)，屬解膽(dan)堿(jian)能(neng)(neng)類藥(yao)物。它能(neng)(neng)阻斷乙酰膽(dan)堿(jian)與毒(du)蕈堿(jian)型膽(dan)堿(jian)能(neng)(neng)受體結合，從而改變或破壞(huai)神經系(xi)統的(de)(de)正常生理功能(neng)(neng)。BZ的(de)(de)中樞作用(yong)比(bi)阿托(tuo)(tuo)品強約40倍。因此，中毒(du)特點主要(yao)是造成中樞神經系(xi)統功能(neng)(neng)障礙。周圍作用(yong)的(de)(de)強度與阿托(tuo)(tuo)品相似(si)(si)。

根據化合(he)(he)物(wu)立(li)體構型對(dui)膽(dan)(dan)(dan)(dan)堿(jian)(jian)能(neng)受(shou)體的推(tui)論，認為BZ等抗膽(dan)(dan)(dan)(dan)堿(jian)(jian)能(neng)藥(yao)物(wu)含(han)有(you)類似乙(yi)酰膽(dan)(dan)(dan)(dan)堿(jian)(jian)的基團(tuan)和(he)(he)立(li)體結(jie)構，其分子能(neng)與(yu)膽(dan)(dan)(dan)(dan)堿(jian)(jian)能(neng)受(shou)體表面(mian)結(jie)合(he)(he)，形成牢固的藥(yao)物(wu)受(shou)體復合(he)(he)物(wu)，因而能(neng)有(you)效(xiao)地阻止乙(yi)酰膽(dan)(dan)(dan)(dan)堿(jian)(jian)和(he)(he)受(shou)體的結(jie)合(he)(he)。畢茲(zi)與(yu)膽(dan)(dan)(dan)(dan)堿(jian)(jian)能(neng)受(shou)體的結(jie)合(he)(he)是可(ke)逆的，因此它對(dui)膽(dan)(dan)(dan)(dan)堿(jian)(jian)能(neng)的阻斷(duan)作(zuo)用也是可(ke)逆的。體內膽(dan)(dan)(dan)(dan)堿(jian)(jian)酯酶(mei)能(neng)迅速分解乙(yi)酰膽(dan)(dan)(dan)(dan)堿(jian)(jian)，卻(que)不能(neng)破壞(huai)BZ，故BZ在體內代謝較慢(man)，需時數天。使用可(ke)逆性膽(dan)(dan)(dan)(dan)堿(jian)(jian)酯酶(mei)抑制(zhi)劑使乙(yi)酰膽(dan)(dan)(dan)(dan)堿(jian)(jian)不被膽(dan)(dan)(dan)(dan)堿(jian)(jian)酯酶(mei)破壞(huai)，聚積起來的乙(yi)酰膽(dan)(dan)(dan)(dan)堿(jian)(jian)在達到(dao)一定的濃度時，就能(neng)在受(shou)體水平上與(yu)BZ發生競(jing)爭性拮抗作(zuo)用。

臨床表現

中毒癥狀

1．中樞(shu)癥狀：中樞(shu)神(shen)經(jing)系(xi)統(tong)功能(neng)活動(dong)(dong)是受多種(zhong)神(shen)經(jing)遞質的(de)(de)(de)協調而統(tong)一起(qi)來的(de)(de)(de)，BZ阻(zu)斷(duan)中樞(shu)乙酰膽堿作用(yong)(yong)，從而破壞中樞(shu)神(shen)經(jing)系(xi)統(tong)功能(neng)的(de)(de)(de)完整性和(he)協調性，引起(qi)思(si)維(wei)(wei)、感(gan)覺(jue)和(he)運動(dong)(dong)障礙。其主(zhu)要表現(xian)有：眩暈、嗜(shi)睡、思(si)維(wei)(wei)活動(dong)(dong)遲(chi)緩、反應遲(chi)鈍、判斷(duan)力、注意力、理解力和(he)短(duan)期記憶力減退；當BZ作用(yong)(yong)達高峰時，由(you)于(yu)大腦皮(pi)(pi)層處于(yu)深度抑(yi)制、皮(pi)(pi)層下中樞(shu)興奮，出(chu)現(xian)譫妄(wang)綜合征。如躁動(dong)(dong)不(bu)(bu)(bu)安、行為(wei)失常(chang)、胡言亂語(yu)、思(si)維(wei)(wei)不(bu)(bu)(bu)連(lian)貫(guan)和(he)幻覺(jue)等。運動(dong)(dong)障礙表現(xian)為(wei)：初期中毒者感(gan)覺(jue)無力，隨后連(lian)很輕的(de)(de)(de)東西也(ye)(ye)拿不(bu)(bu)(bu)起(qi)來；甚(shen)至連(lian)自己的(de)(de)(de)手腳也(ye)(ye)不(bu)(bu)(bu)能(neng)抬(tai)起(qi)，言語(yu)不(bu)(bu)(bu)清(qing)；繼之有不(bu)(bu)(bu)自主(zhu)活動(dong)(dong)、共濟(ji)失調、行動(dong)(dong)不(bu)(bu)(bu)穩，甚(shen)至摔倒(dao)在地。由(you)于(yu)起(qi)源(yuan)皮(pi)(pi)層深部的(de)(de)(de)錐體細(xi)胞也(ye)(ye)受到BZ的(de)(de)(de)阻(zu)斷(duan)作用(yong)(yong)，因(yin)而出(chu)現(xian)反射亢(kang)進及巴彬斯基征陽性。

2．周圍癥狀：BZ與毒蕈堿(jian)型膽(dan)堿(jian)能受體(ti)結合后阻斷了膽(dan)堿(jian)能神(shen)經(jing)沖(chong)動的傳導(dao)，就使腎上腺素能神(shen)經(jing)沖(chong)動的效應(ying)相對加強(qiang)，出現與阿(a)托品相類似的癥狀和(he)體(ti)征：瞳孔散大(da)、視(shi)力模糊、口干(gan)、心跳加快、皮膚干(gan)燥潮紅、體(ti)溫升(sheng)高、便秘及尿潴留等。

畢(bi)茲小劑量中毒時，主(zhu)要表現為(wei)口干(gan)、心跳加快、瞳孔散(san)大、皮膚潮紅而(er)干(gan)燥、體溫(wen)升高等外周癥(zheng)狀，并伴有頭暈、無力(li)(li)、注(zhu)意力(li)(li)減退以至昏睡等癥(zheng)狀。

中毒過程

大劑量(liang)中(zhong)毒的，其(qi)中(zhong)毒過程發(fa)展如下：

中毒(du)后0.5～1小時，可不出現任何癥狀(zhuang)。隨后出現周圍阿托(tuo)品樣癥狀(zhuang)，如口干、心跳加(jia)快、皮膚潮紅等(deng)。繼而出現運動障礙及思維、感(gan)覺混亂等(deng)癥狀(zhuang)，如共濟失(shi)調、思維活動遲緩(huan)、幻(huan)視、幻(huan)覺等(deng)。

中(zhong)毒后4小時達到(dao)高(gao)峰，傷員完(wan)全處(chu)于譫妄狀(zhuang)態，對周圍環境不能有效地反(fan)應，不能執行命令(ling)和完(wan)成任何任務(wu)，中(zhong)毒12小時后癥狀(zhuang)逐漸減輕，2～4天可(ke)恢復正常(chang)。

診斷

依據概要

1．中毒史：應詳細(xi)收集中毒當(dang)時(shi)的(de)情況，結(jie)合戰前的(de)有(you)關(guan)情報(bao)進行分析。畢(bi)茲施放后(hou)多呈煙態(tai)，對眼和呼吸道無(wu)明(ming)顯刺激，中毒癥(zheng)狀(zhuang)出現較晚，有(you)一定的(de)潛伏期，可同時(shi)發現成批癥(zheng)狀(zhuang)相同的(de)傷員。

2．癥狀(zhuang)特(te)點：當中毒者出現(xian)頭暈或眩暈、不服從命令、胡言亂(luan)語(yu)、步態不穩及反常行為時(shi)(shi)，就(jiu)在考慮畢(bi)茲中毒的可能性。如伴有口干、心跳加快、體溫(wen)升(sheng)高(gao)、顏面潮(chao)紅、瞳孔散大等(deng)癥狀(zhuang)時(shi)(shi)，就(jiu)應基(ji)本(ben)上判定(ding)為畢(bi)茲中毒。

3．毒劑檢定(ding)：條件允許時可對水、食物或(huo)中(zhong)毒者的(de)嘔吐(tu)物進行(xing)檢驗，結(jie)合防化(hua)分(fen)隊的(de)偵檢結(jie)果以明(ming)確診斷。

鑒別

BZ中(zhong)毒應與神經性毒劑(ji)和(he)其它失能劑(ji)如LSD等相鑒別。LSD系中(zhong)樞興(xing)奮(fen)劑(ji)，中(zhong)樞癥(zheng)狀以興(xing)奮(fen)為主，欣快、傻笑、恐怖、不安、彩色幻(huan)視等；周圍癥(zheng)狀有瞳(tong)孔散大、視力(li)模(mo)糊(hu)、血壓升(sheng)高，怕冷，手掌出汗，無口干及皮膚潮紅(hong)。

預防、急救和治療

預防

1．防護與消毒(du)：防毒(du)面具很好防護效果(guo)。皮膚染毒(du)時，用肥(fei)皂(zao)水(shui)或清水(shui)洗消。條(tiao)件允許時，將傷(shang)員撤出染毒(du)區。經呼吸道中毒(du)傷(shang)員往往有(you)一(yi)定時間的潛伏期，這個時間可用來做救(jiu)治的準備。

2．預防中(zhong)(zhong)暑與(yu)限(xian)制飲(yin)水(shui)：炎熱季節、氣溫(wen)超過25℃應脫去多余的(de)衣服。如(ru)傷(shang)員體溫(wen)高達39℃以(yi)(yi)上，皮膚粘膜干(gan)燥，應立即降溫(wen)，以(yi)(yi)免(mian)發生中(zhong)(zhong)暑。中(zhong)(zhong)毒傷(shang)員可能因口干(gan)舌燥要求大量飲(yin)水(shui)時(shi)(shi)應適(shi)當限(xian)制，以(yi)(yi)免(mian)發生嘔(ou)吐或因膀胱平滑肌麻痹而引起的(de)暫時(shi)(shi)性尿潴留。

3．防止(zhi)誤傷和(he)(he)誤食：加(jia)強(qiang)觀察和(he)(he)監護，取下傷員的武器和(he)(he)能(neng)傷害(hai)人(ren)的物品，如(ru)香煙、火柴(chai)、藥品和(he)(he)能(neng)吞食的小物品等。

急救

傷(shang)員和處于昏迷狀態，要注意維(wei)持呼吸道的通暢。取俯臥位，頭(tou)轉向一側，以(yi)免(mian)嘔(ou)吐物被吸入(ru)氣(qi)管內。對躁動不安的傷(shang)員加強監護，盡快(kuai)后(hou)送治療，以(yi)免(mian)發生意外。

治療

1．抗毒治(zhi)療(liao)：具(ju)有中樞(shu)作用的可逆性乙(yi)酰膽堿酯(zhi)酶抑制(zhi)劑氨基甲酸酯(zhi)類藥物（毒扁豆(dou)堿、解(jie)畢靈等）對畢茲及其類似(si)物中毒都(dou)有很好(hao)的療(liao)效。

（1）抗(kang)毒作用(yong)：毒扁豆堿(jian)和(he)解(jie)(jie)畢(bi)靈都是生理作用(yong)強(qiang)、毒性較大的(de)可逆(ni)性膽堿(jian)酯酶抑制劑(ji)。因系叔胺鹽，能迅速(su)透過血腦(nao)屏障，有明顯的(de)中樞作用(yong)。藥物進入機體后與(yu)(yu)中樞神經系統和(he)外周(zhou)神經中的(de)乙(yi)酰膽堿(jian)酯酶形成易于解(jie)(jie)離的(de)復合(he)物，使酶暫時失去活力，導(dao)致乙(yi)酰膽堿(jian)蓄積，并(bing)與(yu)(yu)BZ競爭(zheng)毒蕈堿(jian)樣受體，從而(er)達(da)到解(jie)(jie)毒效果。

解(jie)畢靈的(de)毒(du)(du)(du)性比毒(du)(du)(du)扁豆(dou)(dou)堿(jian)(jian)(jian)小，作用時(shi)(shi)間比毒(du)(du)(du)扁豆(dou)(dou)堿(jian)(jian)(jian)長。小白鼠腹(fu)腔注射3/5LD50劑(ji)量的(de)解(jie)畢靈和(he)4/5LD50劑(ji)量的(de)毒(du)(du)(du)扁豆(dou)(dou)堿(jian)(jian)(jian)，測定(ding)不同(tong)時(shi)(shi)間全血膽堿(jian)(jian)(jian)酯(zhi)酶(mei)(mei)活力如(ru)表(biao)16-1。從(cong)表(biao)中可(ke)看出，解(jie)畢靈對膽堿(jian)(jian)(jian)酯(zhi)酶(mei)(mei)的(de)抑制，其(qi)作用強度和(he)持(chi)續時(shi)(shi)間都超過毒(du)(du)(du)扁豆(dou)(dou)堿(jian)(jian)(jian)。

表16-1小(xiao)鼠給(gei)藥后不同(tong)時間全血膽堿酯酶活力(li)（%）

藥　物

劑量

（mg/kg）

給藥后時(shi)間（min）

30

60

90

120

180

240

毒扁豆堿

0.75

46

70

75

96

96

100

解畢靈

3.00

20

25

32

43

57

73

（2）臨床應用：根據病情輕重(zhong)首次(ci)肌(ji)(ji)注(zhu)毒扁(bian)豆堿(jian)(jian)2～4mg或畢(bi)靈10～20mg，給藥后40分(fen)鐘（毒扁(bian)豆堿(jian)(jian)）或1小(xiao)時（解畢(bi)靈）癥(zheng)(zheng)狀(zhuang)如無明顯(xian)改善(shan)、又無明顯(xian)副作用時，可重(zhong)復上述劑量。待癥(zheng)(zheng)狀(zhuang)明顯(xian)改善(shan)后，如意識清楚、回答切題、心率減慢接(jie)近正(zheng)常水平(ping)時，可改為維(wei)持量。毒扁(bian)豆堿(jian)(jian)第(di)1～2小(xiao)時肌(ji)(ji)注(zhu)1～2mg；解畢(bi)靈每3～4小(xiao)時肌(ji)(ji)注(zhu)或口(kou)服10～15mg。直至中毒癥(zheng)(zheng)狀(zhuang)基本(ben)消失。整個療程可能需數(shu)小(xiao)時至數(shu)天(tian)。

毒(du)扁(bian)豆堿過(guo)量(liang)會引起膽堿能毒(du)性反應(ying)(ying)(ying)。給藥后(hou)如患(huan)者出現心率(lv)不齊，血(xue)壓下降(jiang)、脈搏低于60次/分時(shi)應(ying)(ying)(ying)暫(zan)停使用。心率(lv)明(ming)顯減少(shao)或有嚴重嘔(ou)吐時(shi)可肌注阿托品0.5mg。一般用藥過(guo)量(liang)的(de)(de)反應(ying)(ying)(ying)常(chang)是(shi)輕微的(de)(de)，適當減少(shao)用量(liang)或延長給藥間(jian)隔時(shi)間(jian)，則避(bi)免再次出現明(ming)顯的(de)(de)副作用。

應當指出的(de)(de)是(shi)，在畢茲中毒(du)(du)早(zao)期毒(du)(du)扁(bian)豆(dou)(dou)堿的(de)(de)效果較差，而在中毒(du)(du)4小時(shi)以后(hou)療效顯著提高(gao)。毒(du)(du)扁(bian)豆(dou)(dou)堿并(bing)不能迅速縮短畢茲的(de)(de)中毒(du)(du)過(guo)程(cheng)，過(guo)早(zao)中止(zhi)治療會(hui)導致中毒(du)(du)癥狀(zhuang)復發。這(zhe)是(shi)因為被毒(du)(du)扁(bian)豆(dou)(dou)堿抑制的(de)(de)膽堿酯酶活力的(de)(de)短時(shi)間內能自動恢復，毒(du)(du)扁(bian)豆(dou)(dou)堿的(de)(de)半衰(shuai)期只有30分(fen)鐘，因此(ci)，必(bi)須(xu)重復給(gei)藥。

新(xin)斯的(de)明(ming)為毒(du)扁(bian)豆的(de)同(tong)系(xi)物，作用(yong)亦(yi)相似，因(yin)(yin)系(xi)季銨鹽，不能透過血腦屏障，中樞作用(yong)極弱，因(yin)(yin)此不能用(yong)新(xin)斯的(de)明(ming)代(dai)替毒(du)扁(bian)豆堿治(zhi)療畢茲(zi)中毒(du)。但可用(yong)以對抗(kang)周圍癥狀。

2．對癥治療

（1）躁動：中毒傷員常因抗毒劑(ji)量(liang)不足(zu)或(huo)膀胱過度(du)充(chong)盈，出(chu)現(xian)明(ming)顯(xian)躁動，這(zhe)(zhe)種(zhong)傷員經(jing)過追加藥(yao)物劑(ji)量(liang)即可(ke)安靜(jing)。但重度(du)中毒傷員可(ke)以出(chu)現(xian)極(ji)度(du)躁動，甚至全身抽搐，這(zhe)(zhe)時即使給予大劑(ji)量(liang)的對(dui)抗藥(yao)物，也不一定能夠控(kong)制(zhi)癥狀。此時，可(ke)酌情慎用安定劑(ji)。如小劑(ji)量(liang)氯丙嗪(qin)（25mg肌注），使傷員入睡，減少體力消耗。對(dui)呼吸(xi)有明(ming)顯(xian)抑制(zhi)的鎮(zhen)靜(jing)藥(yao)如巴比(bi)妥(tuo)類(lei)(lei)、嗎啡類(lei)(lei)藥(yao)物應禁用，因為(wei)畢茲可(ke)以加強這(zhe)(zhe)些藥(yao)物對(dui)呼吸(xi)的抑制(zhi)。

（2）高熱(re)：由于(yu)傷員不(bu)能(neng)排汗，可(ke)(ke)能(neng)出現(xian)嚴重高熱(re)，體溫迅速上升超過41℃，處理如(ru)不(bu)及(ji)時(shi)，可(ke)(ke)導致心血(xue)管衰竭而死亡。為此，應(ying)迅速用(yong)冰袋、酒精(jing)擦浴等方法降溫。同時(shi)給氧經糾正(zheng)缺(que)氧。為糾正(zheng)酸(suan)中毒可(ke)(ke)靜脈滴注5%碳(tan)酸(suan)氯鈉溶(rong)液200～400ml。應(ying)用(yong)20%甘露醇250ml靜脈滴注以防腦水腫。此外可(ke)(ke)用(yong)利(li)尿(niao)酸(suan)鈉25mg靜注預防腎功(gong)能(neng)不(bu)全。

（3）昏(hun)迷(mi)：對(dui)昏(hun)迷(mi)傷員要加強護理(li)，防(fang)止吸(xi)入性肺炎。同時(shi)嚴密(mi)觀察(cha)病情變(bian)化，補充(chong)體液和營養(yang)，給抗生素以防(fang)感(gan)染。

（4）尿潴留：中毒后12小(xiao)時如(ru)不(bu)排(pai)尿，即應檢查膀(bang)胱擴張情(qing)況(kuang)，一旦發(fa)現尿潴留，可針刺足三里、三陰交、關元，也可用新斯(si)的明0.5～1mg或(huo)毛果蕓香堿(jian)5～10mg皮下注射。必要時導(dao)尿。

（5）瞳孔散大：經(jing)抗(kang)毒治療后瞳孔仍大時，可(ke)用0.25%毒扁(bian)豆堿或1%毛(mao)果(guo)蕓(yun)香堿滴眼。