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簡介

正因為(wei)化(hua)學(xue)武器的(de)巨(ju)大殺傷破壞(huai)作(zuo)用，從問(wen)世(shi)伊始便受到國際社會的(de)強烈抵制。1997年4月29日，《禁止化(hua)學(xue)武器公約》正式生(sheng)效。全面(mian)、徹底地(di)銷毀(hui)化(hua)學(xue)武器，是(shi)全世(shi)界愛好和平(ping)的(de)人(ren)民的(de)共同愿望，人(ren)們也會為(wei)這一目標的(de)實現(xian)而進行不懈(xie)的(de)努力。

BZ的(de)化(hua)學名(ming)稱為(wei)二苯羥(qian)乙酸－3－奎寧(ning)環酯（3-quinuclidinyl benzilate，QNB）。美軍于1962年裝備部隊(dui)。結構式為(wei)：

理化性質

物理性質

畢茲是一(yi)種(zhong)無特(te)殊氣(qi)味的白色或微黃色的結晶粉末。沸點(dian)較高（>300℃），熔(rong)點(dian)165～166℃，不溶(rong)于水，可溶(rong)于氯仿、苯、二氯乙(yi)(yi)烷(wan)及乙(yi)(yi)酸(suan)乙(yi)(yi)酯(zhi)等有機(ji)溶(rong)劑中，微溶(rong)于乙(yi)(yi)醇。揮發度很(hen)小。性穩定，在200℃下加熱2小時，只有百分之十幾分解。

化學性質

1．水解(jie)(jie)反應：畢茲(zi)常溫下很難水解(jie)(jie)，可(ke)(ke)使水源長(chang)期染毒。加(jia)熱加(jia)堿可(ke)(ke)使水解(jie)(jie)加(jia)速。加(jia)壓煮沸大部分可(ke)(ke)水解(jie)(jie)破壞。

2．成(cheng)鹽(yan)反應：畢(bi)茲(zi)奎寧環(huan)上的(de)(de)叔胺，呈堿性(xing)，遇酸生成(cheng)鹽(yan)，即可溶于水(shui)中(zhong)。因(yin)此，畢(bi)茲(zi)在酸性(xing)水(shui)溶液中(zhong)的(de)(de)溶解度隨pH值(zhi)的(de)(de)降低而(er)加大。

中毒途徑和毒性

BZ用爆(bao)炸或熱分散法施(shi)放(fang)后呈白色煙霧(wu)，主要經(jing)呼吸道吸入中毒(du)。應用合適的液體配方可經(jing)皮膚(fu)吸收(shou)中毒(du)。

BZ吸(xi)入中(zhong)毒的半(ban)數失(shi)能劑量（ICt50）為(wei)110mg·min/m3，30%失(shi)能劑量（ICt30）為(wei)90mg·min/m3。肌肉注射失(shi)能劑量為(wei)6μg/kg。對人(ren)的半(ban)數致死劑量估計為(wei)200000mg·min/m3。安(an)全比（ICt50/ICt50）在103數量級以上。

BZ易通(tong)過血腦屏障進入腦組織。靜脈注(zhu)射(she)3H-QNB后2.5分鐘腦內各(ge)部濃(nong)度(du)(du)達(da)到(dao)峰值。紋狀(zhuang)體(ti)、海馬等部位的濃(nong)度(du)(du)4小(xiao)時內維(wei)持在較高水平。尾狀(zhuang)核、豆狀(zhuang)核和大腦皮層濃(nong)度(du)(du)最高；其次為中腦、腦橋、黑質、丘(qiu)腦、下丘(qiu)腦、嗅區較低(di)；小(xiao)腦和脊髓最低(di)。在周圍組織中，除(chu)腸縱肌(ji)濃(nong)度(du)(du)較高外，心、脾和肺等均(jun)較中樞低(di)。BZ靜脈注(zhu)射(she)48小(xiao)時后，從尿便排出約(yue)50%。

合成

方法1

使(shi)用(yong)如圖(tu)路(lu)線，成環酮的這一步使(shi)用(yong)叔丁醇鉀產(chan)率更高

方法2

使(shi)用間羥(qian)基苯(ben)甲醛(quan)與2-氨(an)基乙醛(quan)構(gou)建(jian)環醇

毒理作用

BZ和(he)阿托品、東莨菪堿(jian)(jian)的(de)毒理(li)作用極(ji)為相(xiang)似(si)，屬解(jie)膽堿(jian)(jian)能類藥(yao)物。它能阻斷乙(yi)酰(xian)膽堿(jian)(jian)與毒蕈(xun)堿(jian)(jian)型膽堿(jian)(jian)能受體(ti)結合，從而(er)改變或破壞神(shen)經(jing)系(xi)統的(de)正常生理(li)功能。BZ的(de)中(zhong)樞(shu)作用比阿托品強約40倍。因此，中(zhong)毒特(te)點主要(yao)是(shi)造成中(zhong)樞(shu)神(shen)經(jing)系(xi)統功能障(zhang)礙。周圍作用的(de)強度與阿托品相(xiang)似(si)。

根據化合(he)物立體(ti)(ti)(ti)(ti)構型對膽(dan)(dan)堿能(neng)受體(ti)(ti)(ti)(ti)的(de)(de)推論，認為BZ等(deng)抗(kang)膽(dan)(dan)堿能(neng)藥物含有類似乙酰膽(dan)(dan)堿的(de)(de)基團(tuan)和立體(ti)(ti)(ti)(ti)結構，其(qi)分子能(neng)與膽(dan)(dan)堿能(neng)受體(ti)(ti)(ti)(ti)表面(mian)結合(he)，形成牢固的(de)(de)藥物受體(ti)(ti)(ti)(ti)復(fu)合(he)物，因(yin)而能(neng)有效地阻(zu)止乙酰膽(dan)(dan)堿和受體(ti)(ti)(ti)(ti)的(de)(de)結合(he)。畢茲與膽(dan)(dan)堿能(neng)受體(ti)(ti)(ti)(ti)的(de)(de)結合(he)是(shi)可(ke)(ke)逆的(de)(de)，因(yin)此它對膽(dan)(dan)堿能(neng)的(de)(de)阻(zu)斷作用(yong)也是(shi)可(ke)(ke)逆的(de)(de)。體(ti)(ti)(ti)(ti)內膽(dan)(dan)堿酯酶能(neng)迅(xun)速分解乙酰膽(dan)(dan)堿，卻不(bu)能(neng)破壞BZ，故BZ在(zai)體(ti)(ti)(ti)(ti)內代謝較慢，需時數(shu)天。使用(yong)可(ke)(ke)逆性膽(dan)(dan)堿酯酶抑制劑使乙酰膽(dan)(dan)堿不(bu)被膽(dan)(dan)堿酯酶破壞，聚(ju)積起(qi)來(lai)的(de)(de)乙酰膽(dan)(dan)堿在(zai)達到一定的(de)(de)濃(nong)度時，就能(neng)在(zai)受體(ti)(ti)(ti)(ti)水平上(shang)與BZ發(fa)生競(jing)爭性拮抗(kang)作用(yong)。

臨床表現

中毒癥狀

1．中(zhong)樞(shu)(shu)癥狀：中(zhong)樞(shu)(shu)神經(jing)系(xi)統功能活動(dong)是受多種神經(jing)遞(di)質的(de)協調(diao)而統一起(qi)來(lai)的(de)，BZ阻(zu)斷(duan)(duan)中(zhong)樞(shu)(shu)乙酰膽堿作用，從而破壞中(zhong)樞(shu)(shu)神經(jing)系(xi)統功能的(de)完整性和(he)(he)協調(diao)性，引(yin)起(qi)思維、感覺(jue)(jue)和(he)(he)運動(dong)障礙。其主要表(biao)現有：眩暈(yun)、嗜睡(shui)、思維活動(dong)遲(chi)(chi)緩(huan)、反(fan)應(ying)遲(chi)(chi)鈍、判(pan)斷(duan)(duan)力(li)、注意力(li)、理解力(li)和(he)(he)短期記憶力(li)減退；當BZ作用達(da)高峰時，由于(yu)大腦皮層(ceng)處于(yu)深度(du)抑制、皮層(ceng)下(xia)中(zhong)樞(shu)(shu)興奮，出(chu)現譫妄綜合(he)征。如躁動(dong)不(bu)(bu)安、行(xing)為(wei)(wei)失(shi)常、胡言(yan)亂(luan)語(yu)、思維不(bu)(bu)連(lian)(lian)貫和(he)(he)幻(huan)覺(jue)(jue)等。運動(dong)障礙表(biao)現為(wei)(wei)：初期中(zhong)毒者感覺(jue)(jue)無力(li)，隨后連(lian)(lian)很(hen)輕(qing)的(de)東西也拿不(bu)(bu)起(qi)來(lai)；甚(shen)至連(lian)(lian)自己的(de)手腳也不(bu)(bu)能抬起(qi)，言(yan)語(yu)不(bu)(bu)清；繼(ji)之有不(bu)(bu)自主活動(dong)、共濟(ji)失(shi)調(diao)、行(xing)動(dong)不(bu)(bu)穩，甚(shen)至摔倒在地。由于(yu)起(qi)源皮層(ceng)深部的(de)錐體(ti)細(xi)胞也受到BZ的(de)阻(zu)斷(duan)(duan)作用，因而出(chu)現反(fan)射亢進及巴彬斯(si)基征陽性。

2．周圍癥(zheng)狀：BZ與(yu)(yu)毒蕈堿(jian)型膽堿(jian)能受體(ti)(ti)結合(he)后阻(zu)斷了膽堿(jian)能神經(jing)沖動的傳導(dao)，就使腎(shen)上腺素能神經(jing)沖動的效應相(xiang)對(dui)加強，出(chu)現與(yu)(yu)阿(a)托品相(xiang)類似(si)的癥(zheng)狀和(he)體(ti)(ti)征：瞳孔散(san)大、視力模糊、口干(gan)、心跳(tiao)加快、皮膚干(gan)燥潮(chao)紅、體(ti)(ti)溫升高、便秘及尿潴(zhu)留等(deng)。

畢茲小(xiao)劑(ji)量中毒時，主要表(biao)現為口干(gan)、心跳(tiao)加快(kuai)、瞳孔(kong)散(san)大、皮膚(fu)潮紅而干(gan)燥(zao)、體溫升高(gao)等(deng)外周(zhou)癥狀，并伴有(you)頭暈(yun)、無力、注意(yi)力減退以至昏睡(shui)等(deng)癥狀。

中毒過程

大劑量中毒(du)的，其中毒(du)過程發展如下：

中毒后(hou)0.5～1小時，可不出(chu)現任(ren)何(he)癥狀(zhuang)(zhuang)。隨后(hou)出(chu)現周(zhou)圍阿托品樣癥狀(zhuang)(zhuang)，如口干、心跳加快(kuai)、皮(pi)膚(fu)潮紅等(deng)。繼而(er)出(chu)現運動障礙及思維(wei)、感(gan)覺混亂等(deng)癥狀(zhuang)(zhuang)，如共濟失調、思維(wei)活動遲緩、幻視、幻覺等(deng)。

中毒后4小時達到高峰(feng)，傷員(yuan)完全(quan)處于譫(zhan)妄狀(zhuang)態，對(dui)周圍(wei)環(huan)境(jing)不能(neng)有效地反應，不能(neng)執行命令(ling)和完成任何任務，中毒12小時后癥狀(zhuang)逐漸減輕，2～4天可恢復正常。

診斷

依據概要

1．中(zhong)毒(du)史：應詳細收集(ji)中(zhong)毒(du)當時(shi)(shi)的(de)(de)情況，結合戰前的(de)(de)有關情報進行分(fen)析。畢(bi)茲施放(fang)后多呈煙態，對眼和呼吸道無明顯刺激(ji)，中(zhong)毒(du)癥狀出現(xian)較晚，有一定(ding)的(de)(de)潛伏(fu)期，可同(tong)時(shi)(shi)發現(xian)成批癥狀相(xiang)同(tong)的(de)(de)傷員。

2．癥狀(zhuang)(zhuang)特(te)點：當中(zhong)毒者出現頭暈或眩暈、不服從命令(ling)、胡言(yan)亂語、步(bu)態不穩及反常行為(wei)(wei)時，就(jiu)在考(kao)慮畢(bi)茲中(zhong)毒的可能(neng)性。如(ru)伴有口(kou)干、心跳加快、體溫升高、顏面潮紅、瞳孔散大等癥狀(zhuang)(zhuang)時，就(jiu)應基本上判定為(wei)(wei)畢(bi)茲中(zhong)毒。

3．毒劑檢定：條件(jian)允(yun)許時可對水、食物或中(zhong)毒者的(de)嘔吐物進行檢驗，結合防(fang)化分隊的(de)偵檢結果(guo)以明(ming)確診斷。

鑒別

BZ中毒應與神經性毒劑(ji)和其它(ta)失能劑(ji)如LSD等(deng)(deng)相鑒別。LSD系中樞興(xing)(xing)奮(fen)劑(ji)，中樞癥(zheng)狀以興(xing)(xing)奮(fen)為主，欣快(kuai)、傻(sha)笑(xiao)、恐怖、不安、彩色(se)幻視等(deng)(deng)；周圍癥(zheng)狀有瞳孔散大、視力模糊、血壓升高，怕冷，手掌出汗，無(wu)口干(gan)及皮膚潮(chao)紅。

預防、急救和治療

預防

1．防護與消毒：防毒面具(ju)很好防護效(xiao)果。皮膚(fu)染毒時(shi)，用肥皂(zao)水(shui)或清水(shui)洗消。條(tiao)件允許時(shi)，將傷員撤(che)出染毒區。經呼吸道中(zhong)毒傷員往(wang)往(wang)有一定時(shi)間(jian)的(de)潛伏期，這個時(shi)間(jian)可用來做救治的(de)準備。

2．預防中(zhong)暑與限制飲水：炎熱(re)季節、氣(qi)溫(wen)(wen)超過25℃應(ying)(ying)脫去多(duo)余的衣服。如傷員體(ti)溫(wen)(wen)高達39℃以上，皮膚(fu)粘膜干燥，應(ying)(ying)立即降溫(wen)(wen)，以免發生中(zhong)暑。中(zhong)毒傷員可能因口干舌燥要求大(da)量飲水時(shi)應(ying)(ying)適當限制，以免發生嘔吐或因膀(bang)胱平滑肌麻痹(bi)而引起(qi)的暫時(shi)性尿潴(zhu)留。

3．防止誤傷(shang)和誤食(shi)：加(jia)強觀察和監護，取下傷(shang)員的武器和能傷(shang)害人的物品，如香煙、火柴(chai)、藥品和能吞食(shi)的小物品等。

急救

傷員(yuan)和(he)處于昏迷狀態，要注(zhu)意維持呼吸(xi)道的(de)通暢。取(qu)俯(fu)臥位，頭轉向一側，以免嘔吐(tu)物被吸(xi)入氣管內(nei)。對躁動(dong)不安的(de)傷員(yuan)加強監護(hu)，盡快后送治療，以免發生意外。

治療

1．抗毒治療：具有中樞(shu)作(zuo)用的(de)可(ke)逆性乙酰膽(dan)堿酯酶抑制劑氨基(ji)甲酸酯類藥物（毒扁豆(dou)堿、解畢靈等）對畢茲及(ji)其類似物中毒都有很好(hao)的(de)療效。

（1）抗(kang)毒(du)(du)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)：毒(du)(du)扁(bian)豆(dou)堿(jian)和(he)解畢靈都是生理作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)強(qiang)、毒(du)(du)性(xing)較(jiao)大(da)的可逆性(xing)膽(dan)堿(jian)酯酶(mei)(mei)抑制劑。因系(xi)叔胺鹽，能(neng)迅速透(tou)過血腦屏障，有明(ming)顯(xian)的中樞(shu)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)。藥物進入機(ji)體(ti)后與(yu)(yu)中樞(shu)神經系(xi)統和(he)外周神經中的乙酰膽(dan)堿(jian)酯酶(mei)(mei)形成(cheng)易(yi)于解離的復合物，使酶(mei)(mei)暫時失(shi)去(qu)活力(li)，導致乙酰膽(dan)堿(jian)蓄積，并與(yu)(yu)BZ競(jing)爭毒(du)(du)蕈堿(jian)樣受體(ti)，從(cong)而達到解毒(du)(du)效(xiao)果。

解(jie)畢(bi)靈(ling)的(de)毒性比毒扁(bian)豆堿小，作(zuo)用時間(jian)比毒扁(bian)豆堿長(chang)。小白鼠腹(fu)腔(qiang)注(zhu)射3/5LD50劑量(liang)的(de)解(jie)畢(bi)靈(ling)和(he)4/5LD50劑量(liang)的(de)毒扁(bian)豆堿，測定不(bu)同時間(jian)全血膽堿酯酶活力如表16-1。從表中(zhong)可看(kan)出，解(jie)畢(bi)靈(ling)對膽堿酯酶的(de)抑制，其作(zuo)用強度和(he)持續時間(jian)都超(chao)過毒扁(bian)豆堿。

表16-1小鼠給(gei)藥后不同時(shi)間全血(xue)膽堿酯(zhi)酶(mei)活力（%）

藥　物

劑量

（mg/kg）

給藥后(hou)時(shi)間（min）

30

60

90

120

180

240

毒扁豆堿

0.75

46

70

75

96

96

100

解畢靈

3.00

20

25

32

43

57

73

（2）臨床應(ying)用(yong)：根據病情輕重首次(ci)肌(ji)注(zhu)毒(du)(du)扁豆(dou)(dou)堿2～4mg或(huo)畢(bi)靈10～20mg，給藥后(hou)(hou)40分(fen)鐘（毒(du)(du)扁豆(dou)(dou)堿）或(huo)1小時(shi)(shi)（解(jie)畢(bi)靈）癥(zheng)狀如無(wu)(wu)明顯(xian)改(gai)善、又(you)無(wu)(wu)明顯(xian)副(fu)作用(yong)時(shi)(shi)，可重復上述劑(ji)量(liang)。待癥(zheng)狀明顯(xian)改(gai)善后(hou)(hou)，如意識清楚、回答切(qie)題、心率減(jian)慢(man)接近正(zheng)常水平時(shi)(shi)，可改(gai)為維持量(liang)。毒(du)(du)扁豆(dou)(dou)堿第1～2小時(shi)(shi)肌(ji)注(zhu)1～2mg；解(jie)畢(bi)靈每3～4小時(shi)(shi)肌(ji)注(zhu)或(huo)口服(fu)10～15mg。直(zhi)至(zhi)中毒(du)(du)癥(zheng)狀基本消失。整(zheng)個療程(cheng)可能需(xu)數(shu)小時(shi)(shi)至(zhi)數(shu)天。

毒(du)(du)扁豆堿(jian)過(guo)量會(hui)引(yin)起膽堿(jian)能毒(du)(du)性反應(ying)。給藥后如患者(zhe)出現心率不齊，血壓下降、脈搏低(di)于60次(ci)/分時(shi)應(ying)暫停(ting)使用(yong)。心率明顯(xian)減少或(huo)有嚴重嘔吐(tu)時(shi)可(ke)肌注阿托品0.5mg。一(yi)般用(yong)藥過(guo)量的反應(ying)常是輕(qing)微的，適當(dang)減少用(yong)量或(huo)延長(chang)給藥間隔(ge)時(shi)間，則避免再次(ci)出現明顯(xian)的副作用(yong)。

應當指出的(de)(de)是(shi)，在(zai)畢(bi)茲(zi)中毒早期毒扁豆堿(jian)(jian)的(de)(de)效(xiao)果較差，而在(zai)中毒4小時(shi)以后療效(xiao)顯著提高(gao)。毒扁豆堿(jian)(jian)并不能迅速縮短畢(bi)茲(zi)的(de)(de)中毒過(guo)程，過(guo)早中止治(zhi)療會導(dao)致中毒癥狀復(fu)發。這是(shi)因為被毒扁豆堿(jian)(jian)抑制的(de)(de)膽堿(jian)(jian)酯酶活力(li)的(de)(de)短時(shi)間內能自動恢復(fu)，毒扁豆堿(jian)(jian)的(de)(de)半(ban)衰期只有(you)30分鐘(zhong)，因此，必(bi)須(xu)重復(fu)給藥。

新斯(si)的(de)明(ming)為毒(du)扁豆的(de)同系物(wu)，作(zuo)用亦相似，因系季銨鹽，不能透過血(xue)腦屏障，中(zhong)樞作(zuo)用極弱，因此不能用新斯(si)的(de)明(ming)代替(ti)毒(du)扁豆堿(jian)治療畢茲中(zhong)毒(du)。但可用以對(dui)抗(kang)周圍癥狀。

2．對癥治療

（1）躁動(dong)：中(zhong)毒(du)傷(shang)(shang)員常因(yin)抗毒(du)劑量(liang)不足(zu)或膀胱過度(du)充盈，出(chu)現明顯躁動(dong)，這種傷(shang)(shang)員經過追加藥(yao)物劑量(liang)即可安(an)靜(jing)。但重(zhong)度(du)中(zhong)毒(du)傷(shang)(shang)員可以(yi)出(chu)現極度(du)躁動(dong)，甚至全(quan)身(shen)抽搐，這時(shi)即使給予大(da)劑量(liang)的對抗藥(yao)物，也不一定(ding)(ding)能夠(gou)控制(zhi)癥狀(zhuang)。此時(shi)，可酌情(qing)慎用(yong)安(an)定(ding)(ding)劑。如(ru)小(xiao)劑量(liang)氯丙(bing)嗪(qin)（25mg肌注），使傷(shang)(shang)員入睡，減少體力消耗。對呼吸有明顯抑(yi)制(zhi)的鎮(zhen)靜(jing)藥(yao)如(ru)巴比妥類、嗎(ma)啡類藥(yao)物應禁(jin)用(yong)，因(yin)為畢茲(zi)可以(yi)加強這些藥(yao)物對呼吸的抑(yi)制(zhi)。

（2）高熱(re)：由(you)于傷員不(bu)能排汗(han)，可(ke)能出現嚴重高熱(re)，體溫迅速上升超過(guo)41℃，處理(li)如(ru)不(bu)及(ji)時，可(ke)導致心(xin)血管衰竭而死亡(wang)。為此，應(ying)迅速用(yong)冰袋、酒精擦浴(yu)等方法降溫。同時給氧經糾正缺(que)氧。為糾正酸中(zhong)毒可(ke)靜(jing)脈滴注5%碳酸氯鈉溶液200～400ml。應(ying)用(yong)20%甘(gan)露醇250ml靜(jing)脈滴注以防腦水腫。此外(wai)可(ke)用(yong)利(li)尿酸鈉25mg靜(jing)注預防腎(shen)功能不(bu)全。

（3）昏迷(mi)：對昏迷(mi)傷員要加(jia)強(qiang)護理(li)，防止吸入性肺炎。同(tong)時(shi)嚴密觀察病情變化，補(bu)充體液和營養(yang)，給抗(kang)生素以防感染。

（4）尿潴留(liu)：中(zhong)毒后12小(xiao)時如不(bu)排尿，即應檢(jian)查膀胱擴張情況，一旦發現尿潴留(liu)，可針刺足三(san)里(li)、三(san)陰(yin)交、關元，也(ye)可用(yong)新斯的明0.5～1mg或毛果蕓(yun)香堿(jian)5～10mg皮下注射(she)。必要時導尿。

（5）瞳孔散大(da)：經抗毒治療后瞳孔仍大(da)時，可用0.25%毒扁(bian)豆堿(jian)或1%毛果蕓香堿(jian)滴眼(yan)。