正因(yin)為(wei)化學(xue)(xue)武器的巨大(da)殺傷破壞(huai)作用,從(cong)問(wen)世伊(yi)始便受(shou)到(dao)國際社(she)會的強烈(lie)抵制。1997年(nian)4月29日,《禁止化學(xue)(xue)武器公(gong)約》正式生效。全面(mian)、徹底地銷毀化學(xue)(xue)武器,是(shi)全世界愛(ai)好和(he)平的人(ren)民的共(gong)同愿望,人(ren)們也會為(wei)這(zhe)一目(mu)標(biao)的實現而(er)進行不懈的努力。
BZ的(de)化(hua)學(xue)名(ming)稱為二苯羥乙酸-3-奎寧環(huan)酯(3-quinuclidinyl benzilate,QNB)。美軍于1962年裝備部隊。結構式為:
畢(bi)茲是一種無特殊氣味的白色或微(wei)(wei)黃色的結晶粉(fen)末(mo)。沸(fei)點較高(>300℃),熔點165~166℃,不溶(rong)于(yu)水,可溶(rong)于(yu)氯仿、苯、二(er)氯乙(yi)烷及乙(yi)酸乙(yi)酯等(deng)有機(ji)溶(rong)劑中(zhong),微(wei)(wei)溶(rong)于(yu)乙(yi)醇。揮發度很小。性穩(wen)定,在(zai)200℃下加熱(re)2小時,只有百(bai)分之十(shi)幾分解。
1.水(shui)(shui)解(jie)反應:畢茲常溫下很難水(shui)(shui)解(jie),可(ke)(ke)使水(shui)(shui)源長期染毒。加(jia)熱加(jia)堿可(ke)(ke)使水(shui)(shui)解(jie)加(jia)速。加(jia)壓煮沸(fei)大部分可(ke)(ke)水(shui)(shui)解(jie)破壞。
2.成鹽(yan)(yan)反應:畢茲奎寧環(huan)上的叔胺,呈(cheng)堿性(xing),遇酸(suan)生成鹽(yan)(yan),即可溶(rong)(rong)于水中(zhong)(zhong)。因(yin)此,畢茲在酸(suan)性(xing)水溶(rong)(rong)液中(zhong)(zhong)的溶(rong)(rong)解度隨pH值的降低而(er)加大。
BZ用爆炸或(huo)熱分(fen)散法施放(fang)后呈白(bai)色煙霧(wu),主要經呼吸道吸入(ru)中毒。應用合適的液體配方可經皮膚吸收中毒。
BZ吸入中毒的(de)半數失(shi)能劑量(liang)(liang)(liang)(liang)(ICt50)為110mg·min/m3,30%失(shi)能劑量(liang)(liang)(liang)(liang)(ICt30)為90mg·min/m3。肌肉注(zhu)射失(shi)能劑量(liang)(liang)(liang)(liang)為6μg/kg。對人的(de)半數致死劑量(liang)(liang)(liang)(liang)估(gu)計為200000mg·min/m3。安全比(ICt50/ICt50)在103數量(liang)(liang)(liang)(liang)級以上(shang)。
BZ易通過血腦屏(ping)障進入腦組織。靜脈注(zhu)射3H-QNB后2.5分(fen)鐘腦內各(ge)部濃度達到(dao)峰值。紋狀(zhuang)體(ti)、海馬等部位(wei)的濃度4小(xiao)時內維持在(zai)較(jiao)高水平(ping)。尾狀(zhuang)核(he)、豆狀(zhuang)核(he)和(he)大腦皮層(ceng)濃度最高;其次為中(zhong)腦、腦橋(qiao)、黑質(zhi)、丘(qiu)腦、下丘(qiu)腦、嗅(xiu)區較(jiao)低;小(xiao)腦和(he)脊(ji)髓最低。在(zai)周圍(wei)組織中(zhong),除(chu)腸(chang)縱肌濃度較(jiao)高外(wai),心、脾和(he)肺等均(jun)較(jiao)中(zhong)樞低。BZ靜脈注(zhu)射48小(xiao)時后,從尿便排出約50%。
方法1
使用如(ru)圖路線,成環酮的這一步使用叔丁(ding)醇鉀產率(lv)更高(gao)
方法2
使(shi)用(yong)間羥基(ji)苯甲醛(quan)與2-氨基(ji)乙醛(quan)構建環醇
BZ和阿(a)托(tuo)品(pin)、東莨菪堿(jian)(jian)的毒(du)(du)理作用極為相(xiang)似(si),屬解(jie)膽(dan)堿(jian)(jian)能(neng)類藥(yao)物。它能(neng)阻斷乙酰膽(dan)堿(jian)(jian)與(yu)毒(du)(du)蕈堿(jian)(jian)型膽(dan)堿(jian)(jian)能(neng)受(shou)體結合,從而(er)改變或破壞神經系統的正常生(sheng)理功能(neng)。BZ的中樞(shu)作用比阿(a)托(tuo)品(pin)強約40倍。因此,中毒(du)(du)特點主要是造成(cheng)中樞(shu)神經系統功能(neng)障礙(ai)。周圍作用的強度與(yu)阿(a)托(tuo)品(pin)相(xiang)似(si)。
根據化合(he)物(wu)立體(ti)(ti)(ti)構型對膽(dan)堿(jian)(jian)(jian)能(neng)(neng)(neng)受(shou)(shou)體(ti)(ti)(ti)的(de)(de)推(tui)論,認為(wei)BZ等抗(kang)膽(dan)堿(jian)(jian)(jian)能(neng)(neng)(neng)藥物(wu)含(han)有類似乙酰膽(dan)堿(jian)(jian)(jian)的(de)(de)基團和立體(ti)(ti)(ti)結構,其分子能(neng)(neng)(neng)與膽(dan)堿(jian)(jian)(jian)能(neng)(neng)(neng)受(shou)(shou)體(ti)(ti)(ti)表(biao)面結合(he),形(xing)成牢固的(de)(de)藥物(wu)受(shou)(shou)體(ti)(ti)(ti)復合(he)物(wu),因(yin)而能(neng)(neng)(neng)有效地阻止乙酰膽(dan)堿(jian)(jian)(jian)和受(shou)(shou)體(ti)(ti)(ti)的(de)(de)結合(he)。畢茲與膽(dan)堿(jian)(jian)(jian)能(neng)(neng)(neng)受(shou)(shou)體(ti)(ti)(ti)的(de)(de)結合(he)是可逆(ni)的(de)(de),因(yin)此(ci)它對膽(dan)堿(jian)(jian)(jian)能(neng)(neng)(neng)的(de)(de)阻斷作(zuo)用(yong)也是可逆(ni)的(de)(de)。體(ti)(ti)(ti)內(nei)膽(dan)堿(jian)(jian)(jian)酯酶(mei)能(neng)(neng)(neng)迅(xun)速分解乙酰膽(dan)堿(jian)(jian)(jian),卻(que)不能(neng)(neng)(neng)破(po)壞BZ,故BZ在(zai)(zai)體(ti)(ti)(ti)內(nei)代謝較慢,需時數天。使用(yong)可逆(ni)性膽(dan)堿(jian)(jian)(jian)酯酶(mei)抑制劑使乙酰膽(dan)堿(jian)(jian)(jian)不被膽(dan)堿(jian)(jian)(jian)酯酶(mei)破(po)壞,聚積起(qi)來(lai)的(de)(de)乙酰膽(dan)堿(jian)(jian)(jian)在(zai)(zai)達到(dao)一定的(de)(de)濃度時,就(jiu)能(neng)(neng)(neng)在(zai)(zai)受(shou)(shou)體(ti)(ti)(ti)水平上與BZ發生競爭性拮抗(kang)作(zuo)用(yong)。
1.中(zhong)樞癥狀:中(zhong)樞神經系統功能(neng)活動(dong)(dong)(dong)是(shi)受多種神經遞質的(de)協(xie)(xie)調而(er)(er)統一起來的(de),BZ阻斷中(zhong)樞乙酰膽堿作用,從而(er)(er)破壞中(zhong)樞神經系統功能(neng)的(de)完整性(xing)和(he)(he)協(xie)(xie)調性(xing),引起思(si)維(wei)(wei)、感(gan)覺(jue)(jue)(jue)和(he)(he)運(yun)動(dong)(dong)(dong)障(zhang)礙。其主要表現(xian)有:眩暈、嗜(shi)睡、思(si)維(wei)(wei)活動(dong)(dong)(dong)遲緩、反(fan)應遲鈍(dun)、判斷力(li)(li)(li)、注意力(li)(li)(li)、理解力(li)(li)(li)和(he)(he)短(duan)期記憶力(li)(li)(li)減退;當BZ作用達高峰時,由于(yu)大(da)腦皮層(ceng)處于(yu)深度抑制、皮層(ceng)下中(zhong)樞興(xing)奮,出現(xian)譫(zhan)妄綜合(he)征(zheng)。如(ru)躁動(dong)(dong)(dong)不(bu)安(an)、行為失(shi)常、胡(hu)言亂語、思(si)維(wei)(wei)不(bu)連貫和(he)(he)幻覺(jue)(jue)(jue)等。運(yun)動(dong)(dong)(dong)障(zhang)礙表現(xian)為:初期中(zhong)毒者感(gan)覺(jue)(jue)(jue)無力(li)(li)(li),隨后連很輕的(de)東西(xi)也(ye)拿不(bu)起來;甚至連自(zi)己的(de)手腳也(ye)不(bu)能(neng)抬起,言語不(bu)清(qing);繼之有不(bu)自(zi)主活動(dong)(dong)(dong)、共濟失(shi)調、行動(dong)(dong)(dong)不(bu)穩(wen),甚至摔倒在地。由于(yu)起源皮層(ceng)深部的(de)錐體細胞也(ye)受到BZ的(de)阻斷作用,因而(er)(er)出現(xian)反(fan)射亢進及巴(ba)彬(bin)斯基征(zheng)陽性(xing)。
2.周圍癥狀(zhuang):BZ與(yu)毒蕈堿(jian)型膽堿(jian)能受體(ti)結合后阻斷了膽堿(jian)能神(shen)經(jing)沖動的傳導,就使腎上腺素(su)能神(shen)經(jing)沖動的效應相對(dui)加強,出現與(yu)阿(a)托品(pin)相類似的癥狀(zhuang)和體(ti)征(zheng):瞳孔散(san)大、視(shi)力模糊、口干、心跳(tiao)加快、皮膚干燥潮(chao)紅、體(ti)溫升高(gao)、便秘及尿潴留等。
畢茲小劑量中毒時,主要表現為(wei)口干(gan)、心跳(tiao)加快、瞳孔(kong)散大(da)、皮膚潮紅而干(gan)燥(zao)、體溫升高等外周癥狀(zhuang),并伴有頭暈、無力、注意力減退以(yi)至昏睡等癥狀(zhuang)。
大劑量中(zhong)毒的,其中(zhong)毒過(guo)程發展如(ru)下:
中毒后0.5~1小時,可不出(chu)(chu)現(xian)任何癥(zheng)狀。隨后出(chu)(chu)現(xian)周圍(wei)阿(a)托品樣(yang)癥(zheng)狀,如(ru)口(kou)干、心跳加快、皮膚潮(chao)紅(hong)等(deng)(deng)。繼而(er)出(chu)(chu)現(xian)運動障礙及(ji)思維(wei)、感覺(jue)混亂(luan)等(deng)(deng)癥(zheng)狀,如(ru)共(gong)濟失調、思維(wei)活動遲緩、幻(huan)(huan)視、幻(huan)(huan)覺(jue)等(deng)(deng)。
中毒后4小時(shi)(shi)達到高峰,傷員完(wan)全處于譫妄狀態,對周圍環境不(bu)(bu)能(neng)有(you)效地反應,不(bu)(bu)能(neng)執(zhi)行命令和完(wan)成任何任務,中毒12小時(shi)(shi)后癥(zheng)狀逐漸減輕,2~4天可(ke)恢復正(zheng)常。
1.中(zhong)毒(du)史(shi):應詳細收集中(zhong)毒(du)當時的(de)(de)情況,結(jie)合戰前的(de)(de)有(you)關情報進行分析。畢茲施放后多(duo)呈煙(yan)態,對眼和呼吸道無(wu)明(ming)顯刺激,中(zhong)毒(du)癥狀(zhuang)出現(xian)較晚,有(you)一定(ding)的(de)(de)潛伏期,可(ke)同(tong)時發現(xian)成批癥狀(zhuang)相同(tong)的(de)(de)傷員。
2.癥狀特點:當中(zhong)(zhong)毒(du)者出現頭暈或眩暈、不服從命(ming)令(ling)、胡言亂語、步態不穩(wen)及反常行(xing)為時,就(jiu)在考慮(lv)畢茲(zi)中(zhong)(zhong)毒(du)的可能性(xing)。如伴(ban)有口干、心跳(tiao)加快、體溫升高、顏面潮(chao)紅、瞳(tong)孔散(san)大等癥狀時,就(jiu)應(ying)基(ji)本上(shang)判定為畢茲(zi)中(zhong)(zhong)毒(du)。
3.毒劑(ji)檢定(ding):條(tiao)件允許時(shi)可(ke)對(dui)水、食(shi)物或中毒者的嘔吐物進(jin)行檢驗,結(jie)合防化分隊的偵檢結(jie)果以明確診(zhen)斷。
BZ中(zhong)毒(du)應與神經性(xing)毒(du)劑和(he)其(qi)它失能(neng)劑如LSD等相鑒別。LSD系中(zhong)樞興奮劑,中(zhong)樞癥(zheng)狀以興奮為主,欣快、傻(sha)笑、恐怖、不安、彩色幻(huan)視等;周(zhou)圍癥(zheng)狀有瞳孔散大、視力(li)模(mo)糊、血壓(ya)升高,怕冷,手掌出汗,無口干及皮膚潮紅(hong)。
1.防護(hu)(hu)與消毒(du)(du)(du):防毒(du)(du)(du)面具(ju)很好(hao)防護(hu)(hu)效果。皮(pi)膚染毒(du)(du)(du)時(shi),用肥皂水或(huo)清(qing)水洗消。條件允許時(shi),將傷(shang)員(yuan)撤出染毒(du)(du)(du)區。經呼吸道中毒(du)(du)(du)傷(shang)員(yuan)往往有一定時(shi)間的潛伏(fu)期,這個時(shi)間可(ke)用來做救治的準備。
2.預防(fang)中(zhong)(zhong)暑與限制(zhi)(zhi)飲水:炎熱季節、氣溫超過25℃應(ying)脫(tuo)去多余的(de)衣(yi)服。如傷員體溫高達39℃以(yi)上,皮膚(fu)粘(zhan)膜干燥,應(ying)立即降溫,以(yi)免(mian)發生中(zhong)(zhong)暑。中(zhong)(zhong)毒傷員可能(neng)因口干舌(she)燥要(yao)求大量飲水時(shi)應(ying)適當限制(zhi)(zhi),以(yi)免(mian)發生嘔吐或因膀(bang)胱平滑肌麻(ma)痹(bi)而引(yin)起(qi)的(de)暫時(shi)性(xing)尿潴留。
3.防止誤傷和(he)(he)誤食:加強觀察和(he)(he)監(jian)護,取下傷員的(de)(de)武器和(he)(he)能傷害人(ren)的(de)(de)物品(pin),如香煙、火柴、藥品(pin)和(he)(he)能吞食的(de)(de)小物品(pin)等。
傷(shang)員和處于(yu)昏迷狀態,要注意(yi)維持呼(hu)吸(xi)道的通暢。取俯臥位(wei),頭轉(zhuan)向一側,以免(mian)嘔吐物(wu)被吸(xi)入氣(qi)管內。對躁動不安的傷(shang)員加強監護,盡快后送治療,以免(mian)發生意(yi)外。
1.抗毒(du)治療(liao):具有(you)中樞作用的(de)可逆性乙酰(xian)膽堿酯(zhi)(zhi)酶(mei)抑制劑氨基甲酸酯(zhi)(zhi)類藥物(wu)(毒(du)扁(bian)豆堿、解畢靈(ling)等)對畢茲及其類似(si)物(wu)中毒(du)都有(you)很好的(de)療(liao)效。
(1)抗毒(du)(du)作用(yong):毒(du)(du)扁豆堿(jian)(jian)和(he)解(jie)畢靈都(dou)是生(sheng)理作用(yong)強(qiang)、毒(du)(du)性較(jiao)大的(de)可逆(ni)性膽(dan)堿(jian)(jian)酯(zhi)酶(mei)(mei)抑制劑(ji)。因系叔胺(an)鹽,能(neng)迅速透過血腦屏障,有明顯的(de)中樞(shu)作用(yong)。藥物進入機體后與中樞(shu)神(shen)(shen)經(jing)系統和(he)外周神(shen)(shen)經(jing)中的(de)乙(yi)酰(xian)膽(dan)堿(jian)(jian)酯(zhi)酶(mei)(mei)形成易(yi)于解(jie)離的(de)復合物,使酶(mei)(mei)暫時失去活(huo)力,導致乙(yi)酰(xian)膽(dan)堿(jian)(jian)蓄(xu)積,并與BZ競爭毒(du)(du)蕈堿(jian)(jian)樣受體,從而(er)達到解(jie)毒(du)(du)效(xiao)果。
解畢(bi)靈的(de)(de)毒(du)(du)性比毒(du)(du)扁(bian)(bian)豆(dou)堿(jian)(jian)(jian)小,作用(yong)時(shi)間(jian)比毒(du)(du)扁(bian)(bian)豆(dou)堿(jian)(jian)(jian)長。小白鼠(shu)腹腔(qiang)注(zhu)射3/5LD50劑(ji)量的(de)(de)解畢(bi)靈和(he)4/5LD50劑(ji)量的(de)(de)毒(du)(du)扁(bian)(bian)豆(dou)堿(jian)(jian)(jian),測定(ding)不同時(shi)間(jian)全血膽堿(jian)(jian)(jian)酯(zhi)酶(mei)活力如表16-1。從表中可看出,解畢(bi)靈對膽堿(jian)(jian)(jian)酯(zhi)酶(mei)的(de)(de)抑(yi)制,其作用(yong)強度和(he)持續時(shi)間(jian)都超過毒(du)(du)扁(bian)(bian)豆(dou)堿(jian)(jian)(jian)。
表16-1小鼠給(gei)藥(yao)后不同時間(jian)全血(xue)膽(dan)堿酯酶(mei)活(huo)力(%)
劑量
(mg/kg)
給藥后(hou)時(shi)間(min)
30
60
90
120
180
240
毒扁豆堿
0.75
46
70
75
96
96
100
解畢靈
3.00
20
25
32
43
57
73
(2)臨(lin)床應用(yong):根據(ju)病情輕重首次肌注(zhu)毒扁(bian)(bian)豆(dou)堿2~4mg或(huo)畢靈10~20mg,給(gei)藥后(hou)40分鐘(毒扁(bian)(bian)豆(dou)堿)或(huo)1小時(shi)(shi)(解畢靈)癥狀如(ru)無明顯改(gai)善(shan)、又無明顯副作用(yong)時(shi)(shi),可重復上(shang)述劑量。待癥狀明顯改(gai)善(shan)后(hou),如(ru)意(yi)識清楚、回答切題(ti)、心率減慢(man)接近正(zheng)常水平時(shi)(shi),可改(gai)為維持量。毒扁(bian)(bian)豆(dou)堿第(di)1~2小時(shi)(shi)肌注(zhu)1~2mg;解畢靈每(mei)3~4小時(shi)(shi)肌注(zhu)或(huo)口服10~15mg。直至中毒癥狀基(ji)本消失(shi)。整個療(liao)程可能需(xu)數小時(shi)(shi)至數天。
毒扁豆堿過量(liang)會引起膽堿能毒性反應(ying)。給藥(yao)(yao)后如患者出現(xian)心(xin)率不齊,血壓下降、脈搏低(di)于60次(ci)/分(fen)時應(ying)暫停使(shi)用(yong)。心(xin)率明顯減(jian)少或有嚴重嘔吐(tu)時可肌注阿托品0.5mg。一般用(yong)藥(yao)(yao)過量(liang)的(de)(de)反應(ying)常是輕微的(de)(de),適(shi)當減(jian)少用(yong)量(liang)或延長(chang)給藥(yao)(yao)間隔時間,則避免再次(ci)出現(xian)明顯的(de)(de)副作(zuo)用(yong)。
應(ying)當指(zhi)出的(de)(de)(de)是,在畢(bi)茲中(zhong)(zhong)毒(du)早期(qi)毒(du)扁(bian)豆(dou)堿的(de)(de)(de)效果(guo)較差,而(er)在中(zhong)(zhong)毒(du)4小時(shi)以后(hou)療(liao)效顯著提高。毒(du)扁(bian)豆(dou)堿并(bing)不能(neng)迅速(su)縮短(duan)(duan)畢(bi)茲的(de)(de)(de)中(zhong)(zhong)毒(du)過程(cheng),過早中(zhong)(zhong)止(zhi)治療(liao)會(hui)導致(zhi)中(zhong)(zhong)毒(du)癥狀復發。這(zhe)是因為被毒(du)扁(bian)豆(dou)堿抑制(zhi)的(de)(de)(de)膽堿酯酶(mei)活力的(de)(de)(de)短(duan)(duan)時(shi)間內能(neng)自動恢復,毒(du)扁(bian)豆(dou)堿的(de)(de)(de)半衰期(qi)只有30分(fen)鐘(zhong),因此,必須(xu)重復給藥。
新斯(si)的明為(wei)毒扁豆的同(tong)系物,作用(yong)(yong)亦相似,因系季銨鹽,不能(neng)透過(guo)血腦屏障,中樞(shu)作用(yong)(yong)極弱(ruo),因此不能(neng)用(yong)(yong)新斯(si)的明代替毒扁豆堿治(zhi)療畢(bi)茲中毒。但可(ke)用(yong)(yong)以對抗周圍癥狀(zhuang)。
2.對癥治療
(1)躁(zao)(zao)動:中毒傷(shang)員(yuan)(yuan)常因抗毒劑量不足或(huo)膀胱過(guo)度充盈,出現明顯躁(zao)(zao)動,這種傷(shang)員(yuan)(yuan)經過(guo)追加(jia)藥(yao)物劑量即(ji)可安(an)靜。但(dan)重度中毒傷(shang)員(yuan)(yuan)可以(yi)出現極度躁(zao)(zao)動,甚至全身抽搐,這時即(ji)使給予大劑量的對(dui)(dui)(dui)抗藥(yao)物,也不一定(ding)能(neng)夠(gou)控制(zhi)癥狀(zhuang)。此時,可酌情慎用(yong)安(an)定(ding)劑。如小劑量氯丙嗪(25mg肌注),使傷(shang)員(yuan)(yuan)入睡,減少體力消耗。對(dui)(dui)(dui)呼吸有明顯抑(yi)制(zhi)的鎮靜藥(yao)如巴比妥類、嗎啡(fei)類藥(yao)物應禁用(yong),因為畢茲(zi)可以(yi)加(jia)強這些藥(yao)物對(dui)(dui)(dui)呼吸的抑(yi)制(zhi)。
(2)高熱:由于傷員(yuan)不(bu)能排汗,可能出現(xian)嚴重高熱,體溫迅速上升超過41℃,處理(li)如不(bu)及時,可導致心血管衰竭而死亡(wang)。為此,應迅速用冰袋、酒精擦浴等(deng)方法降溫。同時給氧經糾(jiu)正缺氧。為糾(jiu)正酸(suan)中毒可靜(jing)(jing)脈滴注(zhu)5%碳酸(suan)氯鈉溶液200~400ml。應用20%甘露醇250ml靜(jing)(jing)脈滴注(zhu)以防(fang)腦水(shui)腫。此外(wai)可用利(li)尿酸(suan)鈉25mg靜(jing)(jing)注(zhu)預防(fang)腎(shen)功(gong)能不(bu)全。
(3)昏迷:對昏迷傷(shang)員要加強護理,防止吸入性肺炎。同時嚴(yan)密觀察(cha)病情(qing)變化,補充體液(ye)和營養,給(gei)抗生(sheng)素以防感染。
(4)尿潴留(liu):中毒后(hou)12小時如不排(pai)尿,即(ji)應(ying)檢查(cha)膀胱擴張情況,一旦發(fa)現尿潴留(liu),可針刺足三里、三陰交、關元,也可用(yong)新斯的明0.5~1mg或(huo)毛果(guo)蕓香堿5~10mg皮下注射(she)。必要時導尿。
(5)瞳(tong)孔散大:經(jing)抗毒治療后瞳(tong)孔仍大時,可用(yong)0.25%毒扁豆堿(jian)或(huo)1%毛果(guo)蕓香堿(jian)滴眼。