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漢坦病(bing)(bing)毒(du)(du)歸屬布尼亞病(bing)(bing)毒(du)(du)科，是(shi)一種有包膜分(fen)節(jie)段的(de)負(fu)鏈RNA病(bing)(bing)毒(du)(du)，基因組包括(kuo)L、M、S3個片段，分(fen)別編碼L聚合(he)酶蛋(dan)白(bai)、G1和G2糖(tang)蛋(dan)白(bai)、核蛋(dan)白(bai)。

漢坦病(bing)毒(du)腎綜合征(zheng)出血熱（HFRS）由漢坦病(bing)毒(du)引起的一種自(zi)然疫源性疾(ji)病(bing)，是嚴重危害我國人民健康的病(bing)毒(du)性疾(ji)病(bing)之一，為《中華人民共(gong)和國傳(chuan)染病(bing)防治法》規定的乙類傳(chuan)染病(bing)。

主要分類

漢(han)坦(tan)病(bing)(bing)毒可兩種(zhong)：引(yin)(yin)起漢(han)坦(tan)病(bing)(bing)毒肺綜合征（HPS），另一種(zhong)引(yin)(yin)起漢(han)坦(tan)病(bing)(bing)毒腎(shen)綜合征出血熱（HFRS）。前者主要流行于(yu)美國，在阿(a)根(gen)廷、巴西(xi)、巴拉圭、玻利(li)維亞以(yi)及德國也發現了病(bing)(bing)例(li)。

漢坦(tan)(tan)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)(du)(du)包括引起腎綜合征出血熱（HFRS）的漢灘(tan)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)(du)(du)（Hantaan virus,HTNV）、漢城(cheng)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)(du)(du)（Seoul virus,SEOV）、普馬(ma)拉(la)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)(du)(du)（Puumala virus,PUUV）、多不(bu)拉(la)伐病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)(du)(du)（Dobrava virus,DOBV），引起漢坦(tan)(tan)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)(du)(du)肺綜合征（HPS）的無名病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)(du)(du)（Sin Nombre virus,SNV）、紐約病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)(du)(du)（New York virus,NYV）、污黑小(xiao)河溝病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)(du)(du)（Black Creek Canal virus,BCCNV）、牛軛湖(hu)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)(du)(du)（Bayou virus,BAYV）、安第斯(si)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)(du)(du)（Andes virus,ANV）以及(ji)與人類(lei)疾病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)關系尚不(bu)清楚的一組病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)(du)(du)，如希望山病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)(du)(du)（Prospect Hill virus,PHV）、泰國病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)(du)(du)（Thailand virus,THAIV）、圖拉(la)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)(du)(du)（Tula virus,TULV）、索(suo)托帕拉(la)雅(ya)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)(du)(du)（Thottapalayam virus,TPMV）、哈(ha)巴羅夫斯(si)基病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)(du)(du)（Khabarovsk virus,KBRV）、El Moro Canyon病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)(du)(du)（ELMCV）、Rio Segundo病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)(du)(du)（RIOSV）、島景(jing)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)(du)(du)（Isla vista virus,ISLAV）、Muleshoe病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)(du)(du)（MULEV）、Bloodland lake病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)(du)(du)（BLLLV）、Rio Mamore病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)(du)(du)（RMV）、Topografov病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)(du)(du)（TOPV）等(deng)。

臨床表現

主(zhu)要(yao)臨床表現為(wei)，在4日左右的(de)發熱、頭(tou)痛(tong)等前驅期癥狀后，出現以(yi)非心源性(xing)肺水腫和(he)高病死率（52.4%～78.0%）為(wei)特征的(de)急性(xing)呼吸(xi)衰竭，重癥3～7日死亡(wang)，生存者則很(hen)快恢復，無后遺(yi)癥。其發病機制(zhi)主(zhu)要(yao)是病毒(du)(du)的(de)直(zhi)接致(zhi)病作用，腎(shen)臟是早期原發性(xing)損(sun)傷器官，病毒(du)(du)是腎(shen)損(sun)傷的(de)直(zhi)接因(yin)素。

漢坦病毒實驗(yan)診(zhen)(zhen)斷(duan)方(fang)面的(de)研(yan)究，主要集(ji)中于重組抗(kang)原(yuan)的(de)應用和實驗(yan)診(zhen)(zhen)斷(duan)方(fang)法的(de)快速、敏感(gan)和特異。

多項報(bao)告對HFRS和(he)HPS的(de)(de)后(hou)遺癥進(jin)行了(le)調(diao)查，研究表明兩種疾(ji)病(bing)的(de)(de)恢復病(bing)人(ren)(ren)與健康人(ren)(ren)比較，分(fen)別存(cun)在腎(shen)臟或肺功能的(de)(de)異(yi)常。M.Howard等(deng)對患(huan)有(you)(you)HPS的(de)(de)孕(yun)婦(fu)(fu)進(jin)行了(le)調(diao)查，結果表明患(huan)有(you)(you)HPS的(de)(de)孕(yun)婦(fu)(fu)預后(hou)與其(qi)他HPS患(huan)者相同，患(huan)有(you)(you)HPS孕(yun)婦(fu)(fu)的(de)(de)胎兒與其(qi)他患(huan)有(you)(you)成人(ren)(ren)呼吸窘迫綜(zong)合征的(de)(de)孕(yun)婦(fu)(fu)的(de)(de)胎兒差異(yi)不大，研究中沒有(you)(you)發現(xian)SN病(bing)毒在人(ren)(ren)類(lei)垂直傳播的(de)(de)現(xian)象。

治療原則

自20世紀(ji)80年代初成(cheng)功分離病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)毒以(yi)來(lai)，HFRS和漢坦病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)毒的(de)(de)研(yan)究(jiu)(jiu)取得了(le)大量成(cheng)果(guo)，尤(you)其(qi)近年來(lai)滅(mie)活疫苗的(de)(de)研(yan)制成(cheng)功，為有(you)效預防(fang)本病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)創造了(le)條件。但我們在(zai)病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)原學(xue)、實驗(yan)診斷(duan)、免疫病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)理和分子生(sheng)物學(xue)等方面與國(guo)外研(yan)究(jiu)(jiu)尚有(you)差距(ju)，仍存在(zai)許(xu)多(duo)有(you)待解決的(de)(de)問題。隨著今(jin)后研(yan)究(jiu)(jiu)的(de)(de)深入，對(dui)本病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)認(ren)識的(de)(de)逐(zhu)步加深，才能最終有(you)效控(kong)制本病(bing)(bing)(bing)(bing)(bing)在(zai)我國(guo)的(de)(de)流行。

早期抗病毒治療

HFRS的(de)發病(bing)(bing)主要是病(bing)(bing)毒(du)直接作用(yong)(yong)所(suo)致，病(bing)(bing)毒(du)血(xue)癥(zheng)及外周血(xue)單核細胞內(nei)病(bing)(bing)毒(du)存在的(de)時(shi)間一般為7～10日(ri)或長，早期抗病(bing)(bing)毒(du)治(zhi)療可(ke)阻斷病(bing)(bing)理損傷(shang)、減輕(qing)病(bing)(bing)情、降低(di)病(bing)(bing)死率。應用(yong)(yong)干擾素、利巴(ba)韋林(lin)，有肯定療效(xiao)。7病(bing)(bing)日(ri)以內(nei)均可(ke)應用(yong)(yong)，療程5～7日(ri)。

合理的(de)(de)綜合液體療(liao)(liao)法是最(zui)重要(yao)的(de)(de)治療(liao)(liao)措(cuo)施

應強調(diao)預防(fang)性治療(liao)(liao)，不(bu)同病期(qi)有不(bu)同的(de)液體(ti)療(liao)(liao)法原(yuan)則。以平衡鹽液為主，根據化驗檢查(cha)結果，適當調(diao)整(zheng)其成分及(ji)用量。應積極(ji)糾正(zheng)低(di)蛋(dan)白(bai)血癥。

早期預防腎臟損傷

發熱期(qi)腎臟損傷(shang)(shang)程度較輕(qing)，由于(yu)多種因(yin)素(su)，如血(xue)漿滲出、血(xue)液濃縮(suo)、血(xue)容量不足、合并(bing)DIC等而使(shi)腎損傷(shang)(shang)加重(zhong)。故應針對上述因(yin)素(su)，采取相(xiang)應措施，是(shi)改善本(ben)病轉(zhuan)歸的重(zhong)要策略。

少尿期尿毒癥以及(ji)各種并發癥

如高(gao)血(xue)容量、高(gao)血(xue)壓、心衰(shuai)、肺水腫、腔道大(da)出血(xue)、神(shen)經(jing)系統(tong)合(he)并(bing)癥及(ji)腎破裂是致死的五大(da)因素(su)，均發生于(yu)急性腎功(gong)能衰(shuai)竭尿毒癥期，血(xue)液透析是降低病死率(lv)的最重要的挽救生命的手(shou)段，應廣泛(fan)應用。

研究進展

隨著新技術的(de)應用(yong)和新型病毒的(de)發現，漢坦病毒及其相關疾病的(de)研究得以(yi)飛速發展(zhan)。

各國學者(zhe)采用病毒與宿主(zhu)的(de)(de)基因分析方法，研究漢(han)坦(tan)病毒分離(li)株之間或宿主(zhu)動物(wu)之間親(qin)緣(yuan)關(guan)系的(de)(de)遠近，以(yi)及病毒與宿主(zhu)動物(wu)的(de)(de)共(gong)演化。

1998年(nian)3月(yue)5～7日，第四屆國際HFRS和(he)漢(han)坦(tan)病毒會(hui)議在美國亞特蘭大市召開，與會(hui)的世界各國學者和(he)專(zhuan)家交流了這(zhe)一(yi)領(ling)域的最新研究方(fang)法和(he)研究成果。

研究方法及成果

F.Elgh等采用PUU病毒(du)重組核(he)蛋(dan)白作為抗原，與乳(ru)膠(jiao)連接進行(xing)乳(ru)膠(jiao)微粒(li)凝集試驗(yan)，用于漢坦病毒(du)病的快(kuai)速(su)血清學(xue)診斷，與采用PUU病毒(du)重組核(he)蛋(dan)白作為抗原的ELISA相比，特異性為90%，敏(min)感性為94%。

Jiro Arikawa等將桿狀病(bing)毒(du)(du)表(biao)達(da)的(de)HTN、SEO、PUU病(bing)毒(du)(du)核(he)蛋(dan)(dan)白(bai)用于ELISA，至少應用2種重(zhong)組(zu)抗原（HTN和(he)PUU或(huo)SEO和(he)PUU），可(ke)以(yi)用于漢坦病(bing)毒(du)(du)感染的(de)血清學監測(ce)。桿狀病(bing)毒(du)(du)表(biao)達(da)N端缺失(shi)的(de)HTN或(huo)SEO病(bing)毒(du)(du)核(he)蛋(dan)(dan)白(bai)作(zuo)為(wei)免(mian)疫(yi)熒光試驗（IFA）的(de)抗原，可(ke)以(yi)區分HTN與(yu)SEO病(bing)毒(du)(du)感染。重(zhong)組(zu)核(he)蛋(dan)(dan)白(bai)和(he)N端缺失(shi)的(de)核(he)蛋(dan)(dan)白(bai)用于ELISA和(he)IFA，提供了針對漢坦病(bing)毒(du)(du)感染的(de)快速(su)、敏感、安全的(de)診斷方法。

H.Kallio-Kokko等(deng)將(jiang)桿(gan)狀病(bing)毒(du)(du)表(biao)(biao)達的(de)(de)PUU病(bing)毒(du)(du)核蛋白(bai)用于(yu)IgG和(he)IgM檢(jian)(jian)測，將(jiang)大腸(chang)桿(gan)菌表(biao)(biao)達的(de)(de)PUU病(bing)毒(du)(du)核蛋白(bai)用于(yu)IgM檢(jian)(jian)測，敏(min)感(gan)性(xing)達100%，部分(fen)表(biao)(biao)達的(de)(de)核蛋白(bai)用于(yu)IgG檢(jian)(jian)測，敏(min)感(gan)性(xing)較(jiao)低（70%）。他們還報道了在PUU病(bing)毒(du)(du)感(gan)染的(de)(de)急性(xing)病(bing)例中，2/3的(de)(de)病(bing)例可以采用RT-PCR試(shi)驗，從病(bing)人的(de)(de)血或(huo)尿(niao)中檢(jian)(jian)出病(bing)毒(du)(du)RNA。

T.Tomiyama等將高密(mi)度正性(xing)顆粒(li)包被純(chun)化的(de)(de)(de)(de)漢坦病(bing)(bing)毒(du)抗(kang)原，采用高密(mi)度顆粒(li)凝集試驗（HDPA）對病(bing)(bing)毒(du)感(gan)(gan)染進行(xing)快(kuai)速血(xue)清學(xue)診斷，對HTN病(bing)(bing)毒(du)感(gan)(gan)染的(de)(de)(de)(de)檢測有較(jiao)高的(de)(de)(de)(de)敏感(gan)(gan)性(xing)和特異性(xing)，對PUU、SN病(bing)(bing)毒(du)的(de)(de)(de)(de)感(gan)(gan)染也有低水平的(de)(de)(de)(de)交叉反應(ying)。HDPA與IFA比較(jiao)，敏感(gan)(gan)性(xing)相(xiang)近，但比IFA 更為(wei)簡(jian)便快(kuai)速。

W.Irwin等(deng)報告了現場調(diao)查中(zhong)(zhong)免疫印跡試驗在鼠類病毒抗體檢測(ce)中(zhong)(zhong)的應用(yong)。邱建明等(deng)采用(yong)5’端(duan)生物(wu)素標(biao)記漢灘病毒特異(yi)性寡核苷酸探針，結合(he)磁性分離技(ji)術及改進的異(yi)硫氰酸胍-酚一步法兩種方法提取病毒RNA，進行反轉(zhuan)錄套式PCR，用(yong)于(yu)檢測(ce)臨(lin)床HFRS病人血(xue)清(qing)(qing)。在7d以內病人血(xue)清(qing)(qing)的陽(yang)性檢出(chu)率為100%，8～14d病人血(xue)清(qing)(qing)的陽(yang)性檢出(chu)率為57.14%，15d后病人血(xue)清(qing)(qing)仍(reng)能檢測(ce)到22.73%陽(yang)性。擴增產(chan)物(wu)經打點雜(za)交(jiao)檢測(ce)證(zheng)實為特異(yi)性擴增，這為早期(qi)確診HFRS病人提供了特異(yi)、敏(min)感、快速、直接的診斷(duan)方法。

病毒基因分析

J.W.Song等從韓國絨鼠（Eothenomys regulus）分離了兩(liang)株PUU相(xiang)關病(bing)毒(du)，命名為(wei)Muju（MUJ）病(bing)毒(du)。兩(liang)株病(bing)毒(du)G2基因(yin)241bp片(pian)段序列(lie)存在1.2%差異，G2基因(yin)241bp片(pian)段和S基因(yin)208bp片(pian)段與PUU病(bing)毒(du)相(xiang)應(ying)片(pian)段序列(lie)的同(tong)源(yuan)性分別為(wei)79.5%～83.4%和80.3%～81.2%。

L.Yashina等(deng)從(cong)俄羅斯遠東鼠（Clethrionomys）、姬鼠（Apodemus）和HFRS病(bing)人分離(li)的HTN病(bing)毒(du)，M片(pian)段序列(lie)同源(yuan)性86%～89%，從(cong)輕型HFRS病(bing)人分離(li)的SEO病(bing)毒(du)，M片(pian)段序列(lie)同源(yuan)性97%。

M.Drebot首次(ci)報告了加(jia)(jia)拿(na)大(da)草原田鼠攜(xie)帶PH樣病毒(du)。加(jia)(jia)拿(na)大(da)不同省(sheng)份SN病毒(du)M、S片段序列(lie)存在25%的差(cha)異，并(bing)且(qie)加(jia)(jia)拿(na)大(da)西部SN病毒(du)株(zhu)與加(jia)(jia)拿(na)大(da)東部SN病毒(du)株(zhu)相比(bi)，毒(du)株(zhu)間(jian)基因(yin)序列(lie)更(geng)為接(jie)近。

Yong-Kyu Chu等報告來源于(yu)印尼(ni)板齒(chi)鼠的病毒(du)(du)株(zhu)可(ke)(ke)被(bei)SEO型特異(yi)引物(wu)擴增，M片段290bp序(xu)列分(fen)析表明與SEO病毒(du)(du)有7%的差異(yi)；來源于(yu)泰國(guo)板齒(chi)鼠的病毒(du)(du)株(zhu)中，2株(zhu)為SEO病毒(du)(du)，另(ling)1株(zhu)可(ke)(ke)被(bei)HTN型特異(yi)引物(wu)擴增，M片段290bp序(xu)列分(fen)析表明與THAI 749毒(du)(du)株(zhu)有1%的差異(yi)。

J.W.Song等(deng)將來(lai)自波蘭的(de)TUL病毒(du)與(yu)俄羅斯中(zhong)部和捷(jie)克(ke)斯洛伐克(ke)共和國的(de)TUL病毒(du)比較，核蛋白與(yu)G2糖蛋白氨(an)基(ji)酸(suan)序列同(tong)源性大于96%，系統發生分(fen)析表(biao)明波蘭的(de)TUL病毒(du)與(yu)俄羅斯中(zhong)部TUL病毒(du)最為(wei)接近(jin)，但也存在(zai)差異。

C.Sibold等的(de)另一項研究(jiu)——對核蛋白編碼(ma)基(ji)因進行系(xi)統發生分析(xi)表明(ming)，西(xi)斯洛伐(fa)(fa)(fa)(fa)克(ke)(ke)TUL病(bing)毒(du)(du)與(yu)捷克(ke)(ke)TUL病(bing)毒(du)(du)相(xiang)(xiang)近(jin)，東(dong)斯洛伐(fa)(fa)(fa)(fa)克(ke)(ke)TUL病(bing)毒(du)(du)與(yu)俄羅(luo)斯中部TUL病(bing)毒(du)(du)相(xiang)(xiang)近(jin)；而3’-NCR的(de)系(xi)統發生分析(xi)表明(ming)，東(dong)斯洛伐(fa)(fa)(fa)(fa)克(ke)(ke)TUL病(bing)毒(du)(du)與(yu)西(xi)斯洛伐(fa)(fa)(fa)(fa)克(ke)(ke)和(he)捷克(ke)(ke)的(de)TUL病(bing)毒(du)(du)相(xiang)(xiang)近(jin)。作者認為，存(cun)在東(dong)斯洛伐(fa)(fa)(fa)(fa)克(ke)(ke)TUL病(bing)毒(du)(du)從中歐(ou)和(he)俄羅(luo)斯TUL病(bing)毒(du)(du)重組的(de)可能性。

宿主基因分析

多采用細胞色(se)素B基因分析(xi)方法。W.C.Black IV等采用微衛星(xing)DNA分析(xi)確(que)定鹿鼠之間的(de)基因關系，并研(yan)究(jiu)了鼠類窩內漢坦(tan)(tan)病(bing)毒(du)傳播的(de)方式。俄羅斯(si)遠東地區南部的(de)7種宿主動物中存在4種漢坦(tan)(tan)病(bing)毒(du)（HTN、PUU、SEO、KBR）。

L.Minskaya等(deng)的研(yan)究(jiu)表(biao)明(ming)，從非主要宿主動物分離的病毒與標準株抗原性接(jie)近，但在基因分子特(te)征(zheng)上與從主要宿主動物分離的病毒不(bu)同(tong)。

A.Vaheri等的(de)研究表(biao)明，西伯利亞旅鼠分(fen)(fen)離的(de)TOP病(bing)(bing)(bing)毒與(yu)東(dong)方田鼠分(fen)(fen)離的(de)KBR病(bing)(bing)(bing)毒S片段(duan)(duan)同(tong)源性核(he)苷(gan)酸(suan)水(shui)平(ping)為(wei)82%，氨基酸(suan)水(shui)平(ping)為(wei)96%；與(yu)歐(ou)洲棕背分(fen)(fen)離的(de)PUU病(bing)(bing)(bing)毒S片段(duan)(duan)同(tong)源性核(he)苷(gan)酸(suan)水(shui)平(ping)為(wei)77%，氨基酸(suan)水(shui)平(ping)為(wei)87%。系(xi)統發生(sheng)分(fen)(fen)析顯示3種病(bing)(bing)(bing)毒具有(you)共同(tong)的(de)起源，與(yu)相(xiang)應宿(su)主(zhu)動物細胞色(se)素B基因系(xi)統發生(sheng)分(fen)(fen)析結(jie)果相(xiang)一致，表(biao)明3種病(bing)(bing)(bing)毒進化(hua)過程(cheng)中(zhong)(zhong)有(you)在宿(su)主(zhu)動物之間進行的(de)水(shui)平(ping)傳播。其中(zhong)(zhong)TOP病(bing)(bing)(bing)毒M、S片段(duan)(duan)3’-NCR最(zui)長，可能(neng)在3種漢坦病(bing)(bing)(bing)毒中(zhong)(zhong)起源最(zui)早。

J.W.Song等(deng)報告韓國(guo)(guo)姬(ji)鼠(shu)來源的(de)不同HTN病毒(du)株，M基因324bp片段同源性95%～99%，姬(ji)鼠(shu)細胞色素B基因424bp和線粒(li)體DNA D-環(huan)區序列差(cha)異性0%～3.1%，表明韓國(guo)(guo)不同地區姬(ji)鼠(shu)有(you)相(xiang)(xiang)同的(de)基因背景(jing)，HTN病毒(du)具有(you)相(xiang)(xiang)同的(de)來源，在韓國(guo)(guo)沒有(you)發(fa)現HTN病毒(du)株與其宿主動物共同發(fa)生較大變(bian)異的(de)現象。

Heiske A.等進行的系統發生分(fen)析表明，歐(ou)洲西部PUU病(bing)(bing)毒(du)與(yu)瑞典、芬蘭、俄羅斯的PUU病(bing)(bing)毒(du)不(bu)同(tong)，同(tong)一分(fen)枝PUU病(bing)(bing)毒(du)S片(pian)段開放(fang)讀碼框架基(ji)因差(cha)異(yi)性(xing)小(xiao)于8%，不(bu)同(tong)分(fen)枝PUU病(bing)(bing)毒(du)S片(pian)段開放(fang)讀碼框架基(ji)因差(cha)異(yi)大于14%。同(tong)一分(fen)枝PUU病(bing)(bing)毒(du)核蛋白(bai)氨(an)基(ji)酸序列差(cha)異(yi)0%～2%，不(bu)同(tong)分(fen)枝PUU病(bing)(bing)毒(du)核蛋白(bai)氨(an)基(ji)酸序列差(cha)異(yi)3%～5%。有資料表明，不(bu)同(tong)地區的歐(ou)洲棕(zong)背可以分(fen)為幾個(ge)亞類，這(zhe)一研究支(zhi)持了(le)PUU病(bing)(bing)毒(du)與(yu)其宿主動(dong)物共演化的觀點。

L.Ivanov等對(dui)來源于俄羅斯遠東(dong)地區東(dong)方(fang)田鼠的(de)(de)KBR病(bing)毒(du)進行研究，結(jie)果表(biao)明不同KRB病(bing)毒(du)株間(jian)存(cun)在0.5%～4.0%的(de)(de)基因(yin)差(cha)異，基因(yin)差(cha)異與捕(bu)鼠地區的(de)(de)關(guan)系(xi)大于與捕(bu)鼠年份的(de)(de)關(guan)系(xi)，表(biao)明KBR病(bing)毒(du)與東(dong)方(fang)田鼠之間(jian)存(cun)在長期(qi)的(de)(de)共演化(hua)過程(cheng)。

疫苗與抗病毒研究

近年來HFRS疫(yi)苗(miao)的(de)研制(zhi)取得了較大的(de)進(jin)展，有些類型的(de)疫(yi)苗(miao)已(yi)經國家批準(zhun)生產使用(yong)，有的(de)已(yi)進(jin)入臨床觀察中，有的(de)正(zheng)在試驗(yan)室研制(zhi)和檢測(ce)中。

中國已經(jing)研制成功(gong)并試生產的(de)3種(zhong)單價(jia)滅(mie)活疫(yi)苗(miao)經(jing)大面積人群接種(zhong)觀察，安全性較(jiao)好(hao)(hao)，并具有較(jiao)好(hao)(hao)的(de)血(xue)清學和流行(xing)病學效果。近期（基(ji)礎免疫(yi)后1年）和中期（基(ji)礎免疫(yi)后2年）平(ping)均保護(hu)率(lv)，Ⅱ型地鼠(shu)(shu)(shu)苗(miao)分(fen)別(bie)為(wei)(wei)(wei)97.81%、88.73%；Ⅰ型上海沙(sha)鼠(shu)(shu)(shu)苗(miao)分(fen)別(bie)為(wei)(wei)(wei)94.08%、91.72%；Ⅰ型天元沙(sha)鼠(shu)(shu)(shu)苗(miao)均為(wei)(wei)(wei)100.00%；Ⅰ型鼠(shu)(shu)(shu)腦苗(miao)分(fen)別(bie)為(wei)(wei)(wei)88.45%、100.00%。滅(mie)活雙價(jia)沙(sha)鼠(shu)(shu)(shu)腎疫(yi)苗(miao)進(jin)行(xing)的(de)Ⅱ期臨床試驗，總反(fan)應率(lv)為(wei)(wei)(wei)2.5%，3針后免疫(yi)熒光抗(kang)體陽(yang)(yang)轉率(lv)100.00%，中和抗(kang)體陽(yang)(yang)轉率(lv)87.6%（針對(dui)Ⅰ型病毒）和96.3%（針對(dui)Ⅱ型病毒），單一血(xue)清型陽(yang)(yang)轉率(lv)100.00%，兩(liang)種(zhong)血(xue)清型同時陽(yang)(yang)轉率(lv)75.00%。

韓國生產的(de)漢坦(tan)病(bing)毒滅活(huo)鼠腦疫(yi)苗（Hantavax）的(de)研究(jiu)表(biao)明，基(ji)礎(chu)免疫(yi)1年后免疫(yi)熒光試(shi)驗和高密(mi)度顆粒凝集試(shi)驗檢測血清抗(kang)(kang)體(ti)陽(yang)性(xing)(xing)率分別為42.5%和45%，中和抗(kang)(kang)體(ti)陽(yang)性(xing)(xing)率13%。基(ji)礎(chu)免疫(yi)1年時加強免疫(yi)后，血清抗(kang)(kang)體(ti)陽(yang)性(xing)(xing)率92%，中和抗(kang)(kang)體(ti)陽(yang)性(xing)(xing)率升高至80%。

此外(wai)，D.Koletzki等(deng)構建了(le)(le)攜帶漢坦病(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)核蛋白(bai)基因的(de)(de)乙肝病(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)嵌合體(ti)(ti)，在使(shi)用(yong)和不使(shi)用(yong)佐(zuo)劑的(de)(de)條件下免(mian)疫動(dong)物，都產生針(zhen)對(dui)(dui)乙肝病(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)和漢坦病(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)的(de)(de)特異抗體(ti)(ti)。K.Kamrud等(deng)對(dui)(dui)裸病(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)DNA和甲病(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)表(biao)達的(de)(de)漢坦病(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)進行(xing)了(le)(le)評價。采用(yong)噬菌體(ti)(ti)呈現技術，C.de Carvalho Nicacio等(deng)、Tuomas Heiskanen等(deng)和梁米芳等(deng)分別(bie)研制(zhi)了(le)(le)抗漢坦病(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)的(de)(de)重(zhong)組(zu)抗體(ti)(ti)，為未來HFRS的(de)(de)免(mian)疫治療開辟了(le)(le)前(qian)景。W.E.Severson等(deng)報告了(le)(le)病(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)唑對(dui)(dui)漢坦病(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)復制(zhi)的(de)(de)影(ying)響。

分子生物學和細胞生物學

各國學者在多方面進行了漢坦病毒的分(fen)子生(sheng)(sheng)物學和細胞生(sheng)(sheng)物學研究(jiu)。

T.M.Welzel等和(he)白雪(xue)帆等采用基因(yin)片段噬菌體表(biao)面呈現技術，研究了漢坦(tan)病毒單(dan)克隆抗體識別位點。

E.Mackow等制備了針對桿狀病毒(du)(du)(du)表達的SN病毒(du)(du)(du)核(he)蛋白的單克(ke)隆抗體，用于HPS相(xiang)關病毒(du)(du)(du)的血清學(xue)分型研究，并通過(guo)NY-1病毒(du)(du)(du)核(he)蛋白突變研究了單克(ke)隆抗體的識別位(wei)點。

J.W.Hooper等用含(han)有漢坦病毒(du)反基因組的(de)質粒DNA轉染Vero-E6細胞后，可以用免疫沉(chen)淀的(de)方法檢出所表達(da)的(de)NP和(he)G1、G2糖蛋白，但不能用生(sheng)化和(he)功能分析檢出聚合酶蛋白，也未檢出感染性病毒(du)。

B.Anheier等的(de)研究表明，漢坦病(bing)毒(du)G1、G2聚(ju)合(he)物在高爾(er)基體(ti)的(de)定(ding)位由G1蛋(dan)白(bai)引(yin)導，G2蛋(dan)白(bai)穩定(ding)分子(zi)定(ding)位，G1蛋(dan)白(bai)氨基酸的(de)變化可能改(gai)變G1結構，進而影(ying)響聚(ju)合(he)物的(de)形成(cheng)。

E.V.Ravkov等的(de)(de)研(yan)究(jiu)表明(ming)，BCC病(bing)毒核蛋白與肌動朊纖維(wei)相互(hu)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)，可能在(zai)漢(han)(han)坦(tan)病(bing)毒的(de)(de)裝(zhuang)配和(he)/或釋放過程中起重要作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)。B.J.Meyer等采用(yong)(yong)Northern雜交、RNase保護試驗(yan)、RT-PCR、克隆測(ce)序(xu)等方法，對漢(han)(han)坦(tan)病(bing)毒在(zai)Vero-E6細胞內的(de)(de)持續感染進行了(le)研(yan)究(jiu)。

病理與免疫反應

HL Van Epps等(deng)研(yan)(yan)究了針對HTN病毒(du)感(gan)染的(de)人T淋巴細胞(bao)(bao)的(de)反(fan)應(ying)(ying)，包括針對核(he)蛋(dan)白或(huo)G1蛋(dan)白的(de)和(he)T細胞(bao)(bao)系，部分針對核(he)蛋(dan)白的(de) T細胞(bao)(bao)系與(yu)無名病毒(du)核(he)蛋(dan)白有交(jiao)叉反(fan)應(ying)(ying)，而(er)針對核(he)蛋(dan)白或(huo)G1蛋(dan)白的(de)T細胞(bao)(bao)系與(yu)無名病毒(du)蛋(dan)白沒(mei)有交(jiao)叉反(fan)應(ying)(ying)。這(zhe)種引(yin)起不(bu)同漢坦(tan)病毒(du)病（HFRS和(he)HPS）的(de)毒(du)株，人T細胞(bao)(bao)系的(de)交(jiao)叉反(fan)應(ying)(ying)在病理研(yan)(yan)究和(he)疫苗研(yan)(yan)制中具有重要(yao)意義。

F.A.Ennis等進行(xing)的(de)另一項研究(jiu)，從HPS病人血中(zhong)分離和T細(xi)胞系(xi)，有些細(xi)胞系(xi)識別的(de)區域在不(bu)同漢坦病毒株間相(xiang)對(dui)保守，但有些T細(xi)胞系(xi)不(bu)能識別漢坦病毒單一的(de)氨基(ji)酸改變，另一些T細(xi)胞系(xi)能識別關(guan)系(xi)較(jiao)遠(yuan)的(de)分離株，如安第斯和普馬拉病毒的(de)相(xiang)應區域。

C.Mansilla等對安第斯病(bing)毒致死病(bing)人尸檢結果表明，Andes-HPS和SNV-HPS引起的病(bing)理(li)改變和病(bing)毒抗原分布相(xiang)似，但Andes-HPS病(bing)例發現有充血性(xing)心肌炎和Ⅱ型肺單核細胞活性(xing)，并(bing)有較多的肝染色。

M.Bharadwaj等從(cong)Andes-HPS病人(ren)氣管中檢出病毒RNA，認為安第斯病毒可能在(zai)人(ren)-人(ren)間(jian)傳播。還有報告研(yan)究了血組胺和緩激肽、類脂過(guo)氧化物(wu)、血管加(jia)壓素、溶酶(mei)體、紅細胞膜腺苷三磷(lin)酸酶(mei)等在(zai)HFRS病理改變中的(de)作(zuo)用。

S.C.St Jeor等研究了SN病(bing)毒(du)在(zai)鹿(lu)鼠體內的持續(xu)感染，感染后幾周至幾個月內，隨著抗體水平的增高(gao)，血(xue)清(qing)中病(bing)毒(du)消失，其他組織中病(bing)毒(du)減少。

Karen L.Hutchinson等研(yan)究(jiu)(jiu)了BCC病毒在(zai)(zai)刺(ci)毛棉(mian)鼠體(ti)內的(de)(de)(de)感(gan)(gan)(gan)染(ran)(ran)(ran)(ran)，感(gan)(gan)(gan)染(ran)(ran)(ran)(ran)后(hou)(hou)前幾(ji)周(zhou)，定量PCR在(zai)(zai)除血液(ye)外的(de)(de)(de)各組(zu)織(zhi)中(zhong)檢(jian)出(chu)病毒cRNA，以(yi)后(hou)(hou)病毒cRNA減(jian)少，感(gan)(gan)(gan)染(ran)(ran)(ran)(ran)5個月(yue)后(hou)(hou)只在(zai)(zai)腦(nao)內檢(jian)出(chu)；感(gan)(gan)(gan)染(ran)(ran)(ran)(ran)后(hou)(hou)1周(zhou)血液(ye)中(zhong)存在(zai)(zai)感(gan)(gan)(gan)染(ran)(ran)(ran)(ran)性(xing)病毒，2周(zhou)時達高峰，3周(zhou)時顯著減(jian)少；感(gan)(gan)(gan)染(ran)(ran)(ran)(ran)后(hou)(hou)5個月(yue)在(zai)(zai)腎上腺、肝、腎、睪丸仍可(ke)低(di)水平檢(jian)出(chu)感(gan)(gan)(gan)染(ran)(ran)(ran)(ran)性(xing)病毒；感(gan)(gan)(gan)染(ran)(ran)(ran)(ran)后(hou)(hou)70d內尿中(zhong)可(ke)分離到病毒；感(gan)(gan)(gan)染(ran)(ran)(ran)(ran)14d后(hou)(hou)可(ke)檢(jian)出(chu)BCC抗體(ti)。楊守敬等的(de)(de)(de)研(yan)究(jiu)(jiu)表(biao)明，HFRS的(de)(de)(de)休(xiu)(xiu)克(ke)和(he)出(chu)血引起的(de)(de)(de)局(ju)部(bu)缺血可(ke)以(yi)導致熱休(xiu)(xiu)克(ke)反應，在(zai)(zai)病人組(zu)織(zhi)中(zhong)表(biao)達72KD和(he)73KD的(de)(de)(de)熱休(xiu)(xiu)克(ke)蛋白(bai)，保護組(zu)織(zhi)細(xi)胞免于損傷。他們(men)的(de)(de)(de)另一項研(yan)究(jiu)(jiu)，通過增生(sheng)細(xi)胞核抗原以(yi)及細(xi)胞分裂中(zhong)波(bo)形蛋白(bai)抗體(ti)的(de)(de)(de)檢(jian)測表(biao)明，在(zai)(zai)HFRS組(zu)織(zhi)損傷過程(cheng)中(zhong)，存在(zai)(zai)細(xi)胞的(de)(de)(de)再(zai)生(sheng)和(he)DNA的(de)(de)(de)修復，修復程(cheng)度(du)與損傷的(de)(de)(de)嚴(yan)重程(cheng)度(du)有(you)關(guan)。

生態學

氣候、鼠類(lei)棲息地(di)條件、鼠類(lei)繁殖(zhi)強(qiang)度、種群構(gou)成等因素(su)的(de)變化影響(xiang)鼠密度，而(er)宿(su)主(zhu)動物病毒感染率隨著時間(jian)和地(di)點的(de)不(bu)(bu)同(tong)不(bu)(bu)斷發生變化。不(bu)(bu)同(tong)的(de)鼠密度、宿(su)主(zhu)動物病毒感染率和與人(ren)群接觸的(de)機會，影響(xiang)疾病的(de)暴發或散(san)發。

T.S.Chiueh等(deng)(deng)對臺灣進行的(de)(de)血清(qing)流行病(bing)(bing)學研究表明，當地雖然沒有(you)確診的(de)(de)HFRS病(bing)(bing)人(ren)(ren)(ren)，在(zai)宿主動物中卻存(cun)在(zai)漢(han)坦(tan)病(bing)(bing)毒的(de)(de)感(gan)染，在(zai)與鼠類接觸的(de)(de)職業人(ren)(ren)(ren)群和(he)慢(man)性腎衰及發熱病(bing)(bing)人(ren)(ren)(ren)中，血清(qing)抗體陽性率較高。C.Ahlm等(deng)(deng)報告瑞典北部野生(sheng)駝(tuo)鹿(lu)具有(you)較低(di)的(de)(de)漢(han)坦(tan)病(bing)(bing)毒感(gan)染率。Yun-Tai Lee等(deng)(deng)發現(xian)，韓國蝙蝠、棕頭(tou)鴉雀攜(xie)帶PUU病(bing)(bing)毒。

O.A.Alexeyev等的(de)研究表(biao)明，在PUU抗體陽(yang)性歐洲(zhou)棕背中，大部分（74%）不能檢出(chu)病(bing)毒RNA或抗原(yuan)，也不具有感染性。

此外，為(wei)表示漢(han)坦(tan)病毒株(zhu)對(dui)Vero-E6細胞適應(ying)能力與(yu)宿主動物(wu)種類的關系，L.Ivanov等用鼠(shu)肺標本漢(han)坦(tan)病毒抗原滴度、病毒分(fen)離成功率、病毒分(fen)離天數等計算適應(ying)指數，黑線(xian)姬(ji)鼠(shu)為(wei)0.32，大林姬(ji)鼠(shu)為(wei)0.17，東(dong)方(fang)田(tian)鼠(shu)為(wei)0.10，棕背為(wei)0.06。

流行病學

智(zhi)利(li)1995年(nian)發(fa)現首例HPS病(bing)人(ren)，1995年(nian)10月(yue)至1997年(nian)7月(yue)發(fa)病(bing)僅(jin)8例，1997年(nian)10～12月(yue)發(fa)病(bing)20例，涉及全國11個地(di)區，平(ping)均發(fa)病(bing)年(nian)齡29.7歲，病(bing)死(si)率61%。病(bing)毒基因分析表(biao)明，發(fa)病(bing)主(zhu)要由Andes病(bing)毒引起。作者(zhe)認為，HPS病(bing)例的(de)增(zeng)加(jia)與當地(di)漢坦病(bing)毒宿主(zhu)動(dong)物(wu)數量(liang)的(de)增(zeng)加(jia)有(you)關。

俄羅(luo)(luo)斯(si)1978～1996年共發生HFRS91 639例，分(fen)布于89個行政區(qu)中(zhong)的61個，其中(zhong)96.4%來自(zi)俄羅(luo)(luo)斯(si)歐洲部分(fen)，3.6%來自(zi)亞洲部分(fen)，年平(ping)均死亡(wang)率(lv)分(fen)別(bie)為4.0/10萬(wan)和(he)0.6/10萬(wan)。血清學和(he)基因分(fen)型(xing)表(biao)明，俄羅(luo)(luo)斯(si)至少存在(zai)6種(zhong)血清型(xing)的漢坦病毒：HTN、PUU、SEO、TUL、KRB、TOP。

比利時(shi)1995年(nian)(nian)10月至1996年(nian)(nian)12月發生HFRS199例，季(ji)節(jie)分(fen)(fen)布表現為冬春季(ji)的小高(gao)峰和夏(xia)秋季(ji)的大高(gao)峰，病(bing)人主(zhu)要為PUU血清(qing)型感染。加(jia)拿大截(jie)止1997年(nian)(nian)11月共發生HPS21例，分(fen)(fen)布于3個(ge)西部(bu)省份，病(bing)死率33%，流行病(bing)學調(diao)查(cha)表明全(quan)國都(dou)有攜帶病(bing)毒的宿主(zhu)動物分(fen)(fen)布，而HPS發病(bing)與接觸鼠類的機(ji)會有關。

日本從17個海港中的(de)16個和(he)3個飛機場中的(de)2個檢出(chu)宿主(zhu)動(dong)物攜帶漢坦(tan)病毒(du)，作者提出(chu)應建立監測體系并采取相應預防措施，檢查(cha)人群病毒(du)感染(ran)率。

美(mei)(mei)(mei)國(guo)(guo)(guo)加利福尼(ni)(ni)(ni)亞(ya)州度假勝(sheng)(sheng)地優(you)勝(sheng)(sheng)美(mei)(mei)(mei)地國(guo)(guo)(guo)家公(gong)園(yuan)(yuan)宿(su)(su)營區出現致(zhi)命漢(han)坦(tan)病毒(du)感(gan)(gan)染(ran)病癥，截至(zhi)9月7日致(zhi)死(si)人(ren)(ren)數已經上(shang)升(sheng)(sheng)至(zhi)3人(ren)(ren)。據(ju)悉，第3名死(si)者來自美(mei)(mei)(mei)國(guo)(guo)(guo)西弗吉尼(ni)(ni)(ni)亞(ya)州，目(mu)(mu)前(qian)確認感(gan)(gan)染(ran)漢(han)坦(tan)病毒(du)的(de)總人(ren)(ren)數已經達到(dao)8人(ren)(ren)，并且有(you)可(ke)(ke)能(neng)繼續(xu)上(shang)升(sheng)(sheng)。此前(qian)的(de)2名死(si)者分別(bie)來自美(mei)(mei)(mei)國(guo)(guo)(guo)加利福尼(ni)(ni)(ni)亞(ya)州和賓西法尼(ni)(ni)(ni)亞(ya)州。其他感(gan)(gan)染(ran)者均來自加利福尼(ni)(ni)(ni)亞(ya)州，公(gong)園(yuan)(yuan)工作人(ren)(ren)員稱他們的(de)病情已經有(you)所緩解。據(ju)悉，美(mei)(mei)(mei)國(guo)(guo)(guo)衛生官員已向39個國(guo)(guo)(guo)家發出警告，稱今(jin)年夏天曾在優(you)勝(sheng)(sheng)美(mei)(mei)(mei)地國(guo)(guo)(guo)家公(gong)園(yuan)(yuan)宿(su)(su)營的(de)該(gai)國(guo)(guo)(guo)公(gong)民可(ke)(ke)能(neng)感(gan)(gan)染(ran)致(zhi)命的(de)漢(han)坦(tan)病毒(du)。專家稱，大約有(you)1萬人(ren)(ren)因6月到(dao)8月期間去過(guo)優(you)勝(sheng)(sheng)美(mei)(mei)(mei)地國(guo)(guo)(guo)家公(gong)園(yuan)(yuan)而(er)存在感(gan)(gan)染(ran)漢(han)坦(tan)病毒(du)肺綜合征的(de)風(feng)險(xian)，其中約2500人(ren)(ren)來自美(mei)(mei)(mei)國(guo)(guo)(guo)以外的(de)國(guo)(guo)(guo)家。目(mu)(mu)前(qian)尚無治愈該(gai)疾病的(de)方法，但通過(guo)血(xue)液檢(jian)查及早(zao)發現可(ke)(ke)以極大地提(ti)高生存機率(lv)。