高士廉年輕時很有器(qi)量，對文史典籍(ji)也有所涉獵，與司隸大(da)夫薛道衡、起(qi)居舍人(ren)崔祖(zu)浚(jun)是(shi)忘年之交(jiao)，因此得到(dao)公卿的贊許。自以(yi)為是(shi)北(bei)齊宗室，不宜廣交(jiao)名(ming)流，于是(shi)隱居在(zai)終南山(shan)，閉門謝(xie)客。
隋煬帝大業年間，高(gao)士廉(lian)出任(ren)治禮郎。609年（大業五年），高(gao)士廉(lian)因妹(mei)夫長孫晟病逝，便將妹(mei)妹(mei)高(gao)氏(shi)接回(hui)家(jia)中，并厚待外甥(sheng)(sheng)長孫無(wu)忌、甥(sheng)(sheng)女長孫氏(shi)。后來(lai)，高(gao)士廉(lian)發現(xian)李淵次子李世民才華(hua)出眾(zhong)，便將甥(sheng)(sheng)女長孫氏(shi)嫁給他(ta)，這就是后來(lai)的文(wen)德(de)皇后。
613年(nian)（大業九年(nian)），兵部尚(shang)書斛(hu)斯政(zheng)逃奔高句麗。高士廉因與斛(hu)斯政(zheng)有交往(wang)，受(shou)到牽連，出貶(bian)為(wei)朱鳶(yuan)縣主簿(bu)。事母(mu)至孝，因嶺南地區瘴癘(li)嚴重，不能帶母(mu)親(qin)同行，便將妻(qi)子鮮(xian)于氏留下，代自己(ji)奉養(yang)母(mu)親(qin)。他又想到妹妹沒有著落，就賣掉大住宅，買了小住宅安頓妹妹，并(bing)把剩下的(de)錢分給母(mu)親(qin)和(he)妹妹，自己(ji)輕裝上路。
當時，天(tian)下大亂，朝廷詔令難以到達嶺南，交趾(zhi)太守丘和(he)(he)(he)便委任(ren)高士(shi)廉為司法書佐(zuo)。武德元年(nian)（618年(nian)），欽州(zhou)俚帥寧長(chang)真率軍(jun)(jun)進攻交趾(zhi)。丘和(he)(he)(he)打算(suan)開城(cheng)投降，高士(shi)廉勸道：“寧長(chang)真兵馬雖多，但(dan)孤軍(jun)(jun)深入，肯定堅持不(bu)了多久(jiu)。再說城(cheng)中兵力(li)足以抵御(yu)敵軍(jun)(jun)，為什么(me)要投降他(ta)呢？”丘和(he)(he)(he)于是任(ren)命他(ta)為行軍(jun)(jun)司馬，讓他(ta)迎擊寧長(chang)真。寧長(chang)真大敗，只身逃(tao)脫，軍(jun)(jun)隊全部(bu)投降。
后來，高(gao)士(shi)廉隨丘和(he)依附(fu)蕭(xiao)銑(xian)。武德(de)四年(nian)（621年(nian)），丘和(he)、高(gao)士(shi)廉前往江陵（今湖(hu)北(bei)荊州）朝見(jian)蕭(xiao)銑(xian)，途(tu)中聽聞蕭(xiao)銑(xian)被唐軍主(zhu)帥李孝(xiao)恭(gong)(gong)擊敗，便轉而投降李孝(xiao)恭(gong)(gong)。武德(de)五年(nian)（622年(nian)），高(gao)士(shi)廉與(yu)丘和(he)奉(feng)表歸(gui)唐，被任命(ming)為(wei)雍州治中。當(dang)時，李世民正擔任雍州牧，因(yin)高(gao)士(shi)廉是自(zi)己妻子的舅舅，而且素有聲望，對他非常器重。
武德九年(nian)（626年(nian)），李(li)世(shi)民(min)與隱太子(zi)李(li)建成(cheng)矛盾加劇，高士(shi)廉(lian)與長(chang)孫無忌、侯君集(ji)等(deng)人日夜勸諫李(li)世(shi)民(min)，欲誅殺(sha)李(li)建成(cheng)與齊王李(li)元吉。后(hou)來，高士(shi)廉(lian)釋放(fang)在(zai)押囚犯，發給他(ta)們武器，并與他(ta)們趕到芳(fang)林(lin)門，配(pei)合李(li)世(shi)民(min)發動玄武門之變。李(li)世(shi)民(min)被(bei)立為(wei)太子(zi)后(hou)，任命高士(shi)廉(lian)為(wei)太子(zi)右(you)庶子(zi)。
貞觀元年（627年），高士廉(lian)升任門下省(sheng)侍(shi)中，封義興郡公。后(hou)來，黃門侍(shi)郎(lang)王珪(gui)將密(mi)奏托付給高士廉(lian)，讓他呈遞給唐太(tai)宗(zong)。高士廉(lian)卻將密(mi)奏扣(kou)下，因此獲罪，被貶為安州(zhou)都督，后(hou)調任益州(zhou)大都督府長史。
當時(shi)，蜀地(di)民俗輕薄，百姓都害怕鬼怪而厭惡病(bing)人，對病(bing)情危重的父母，大多不親自伺候(hou)，用棍棒挑著食物，遠遠地(di)遞給他吃。高士廉到任(ren)后，因勢誘導(dao)，使風俗得以(yi)改(gai)觀。
高士廉還在(zai)秦時(shi)李(li)冰疏浚的(de)汶江之外(wai)(wai)，又挖(wa)掘一條新渠(qu)，讓蜀地百姓大(da)獲其利。此外(wai)(wai)，他又用空閑時(shi)間組(zu)織詩文辭賦之會，還讓儒生(sheng)研討儒家經典，勉勵青年(nian)學生(sheng)，以致蜀中學風(feng)漸(jian)濃。
631年（貞觀(guan)五(wu)年），高(gao)(gao)士廉(lian)入朝，任吏(li)部尚書，進封(feng)許(xu)國(guo)公。高(gao)(gao)士廉(lian)善(shan)于(yu)鑒別人才，又熟(shu)悉門閥之事，凡是他任用(yong)的官員(yuan)，無不稱職。貞觀(guan)九年（635年），唐高(gao)(gao)祖駕崩(beng)。高(gao)(gao)士廉(lian)以代司空之職，負責皇陵(ling)事宜，不久加封(feng)特進、上柱(zhu)國(guo)。
當時，山東士(shi)族(zu)性好(hao)矜夸，雖(sui)已沒落，仍(reng)依仗祖輩地位，嫁女之(zhi)時多要聘禮。唐太宗認為此事有(you)傷教化(hua)，遂命高(gao)士(shi)廉與御(yu)史(shi)大夫韋挺、中(zhong)書侍郎岑文本、禮部侍郎令狐德棻等(deng)人(ren)刊(kan)正姓(xing)氏，編撰《氏族(zu)志》一百卷。《氏族(zu)志》編修完成后(hou)，高(gao)士(shi)廉被加封為同中(zhong)書門(men)下(xia)三(san)品。
貞觀十二年(nian)(nian)(nian)（638年(nian)(nian)(nian)），以佐命之(zhi)(zhi)功(gong)，封(feng)申國公，世襲(xi)申州刺史(shi)。不久(jiu)，升任尚(shang)書右仆(pu)射，署理太子少師(shi)，主管(guan)選用官吏之(zhi)(zhi)事。貞觀十六年(nian)(nian)(nian)（642年(nian)(nian)(nian)），加授開(kai)府儀同(tong)三(san)司。
643年（貞觀十七年），唐(tang)太(tai)宗將高(gao)士廉(lian)的(de)(de)畫像(xiang)掛在凌煙閣(ge)上。不久，高(gao)士廉(lian)上表請(qing)求致仕。唐(tang)太(tai)宗免去高(gao)士廉(lian)尚書右仆射之職，讓(rang)他以開府儀同三司(si)的(de)(de)身份代行(xing)中書門下職務(wu)。645年（貞觀十九(jiu)年），唐(tang)太(tai)宗東(dong)征高(gao)句麗，讓(rang)皇太(tai)子李治監國，留守定州。高(gao)士廉(lian)被任命為(wei)太(tai)子太(tai)傅(fu)，主持朝(chao)政。
646年（貞(zhen)觀二(er)十年），高士(shi)廉患病(bing)，在唐太宗(zong)登(deng)門探望時，談起自(zi)己的一生經歷，哭著(zhu)與太宗(zong)訣(jue)別。
647年（貞(zhen)觀(guan)二十(shi)一年）正月(yue)，高士廉病(bing)逝(shi)，終年七十(shi)二歲。追(zhui)贈(zeng)司徒、并州都(dou)督，謚號文(wen)獻，陪葬昭陵。
649年（貞觀(guan)二十(shi)三(san)年），唐高宗繼位，追(zhui)贈高士(shi)廉為太尉，并將他的靈位放(fang)在唐太宗的宗廟中。
高士廉(lian)曾主(zhu)持編撰《氏族志》、《文思博要》。
《全唐詩(shi)補(bu)編(bian)》收錄有其詩(shi)一首：《五(wu)言春日侍宴次望海應(ying)詔》
《全唐文(wen)(wen)》收錄(lu)有(you)其文(wen)(wen)二篇：《請誅元昌奏》、《文(wen)(wen)思博要序》
李世(shi)民：高(gao)士廉涉(she)獵古今，心術明達，臨難(nan)不(bu)改(gai)節，當(dang)官(guan)無朋(peng)黨；所乏者骨鯁規諫耳。德范宏深，風猷遠著，道高(gao)廊廟，望重勛賢。職在銓(quan)衡(heng)，穆九(jiu)流而馳(chi)譽；位居端右，總(zong)百揆而騰(teng)芳。班(ban)職臺儀(yi)，具瞻允集，忠(zhong)謀令范，遇物必彰。造膝(xi)危詞(ci)，類多宏益，瞻風力以齊軌，軼伊呂(lv)而長(chang)騖。
劉昫(xu)：高(gao)士廉才望素高(gao)，操秉無玷，保君(jun)臣(chen)終始(shi)之(zhi)義，為子(zi)孫襲(xi)繼之(zhi)謀。社稷之(zhi)臣(chen)，功亦隆矣；獎遇之(zhi)恩(en)，賞亦厚矣。
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