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陳美琪在十六歲那一年(nian)(nian)，TVB正在招收電(dian)視(shi)藝員，她報名了并順利(li)錄取。她1972年(nian)(nian)從無線(xian)電(dian)視(shi)藝員訓練班畢業(ye)后加入(ru)無線(xian)，在那里(li)演過《絕代雙驕》、《刑事偵(zhen)緝檔案》、《鑒(jian)證(zheng)實(shi)錄》。

1978年從訓(xun)練班畢業，正式開始了(le)她的演藝生涯(ya)。1978年，陳美琪出演了(le)第一部TVB116集(ji)長篇電視劇(ju)《強人(ren)》，協同周潤發(fa)而(er)扮演香惠芝的角色。

1988年(nian)在《絕代雙驕》飾冷(leng)傲的移花宮主，白衣飄飄的形(xing)象讓人難忘，與 梁朝偉、 吳岱融(rong)合(he)作。 1989年(nian)陳(chen)美琪演繹了《連城訣》的凌(ling)霜華和(he)1994年(nian)《方世玉與乾隆皇》的苗翠(cui)花。

1990年，陳美琪參演TVB電(dian)視劇版《奇(qi)幻人(ren)世間(jian)》飾演白蛇(she)白素(su)素(su)，在劇中(zhong)，白蛇(she)顛(dian)覆了溫柔(rou)多情的(de)(de)形(xing)象，變為占有欲強，為達(da)到目的(de)(de)不擇手(shou)段的(de)(de)壞女人(ren)，悲情的(de)(de)角色、矛盾的(de)(de)人(ren)物心理(li)讓陳美琪的(de)(de)表演有很大的(de)(de)發(fa)揮(hui)空間(jian)。

1990年(nian)12月在翡翠臺首播童年(nian)。同(tong)年(nian)出演TVB 單元(yuan)劇(ju)《帝(di)女情(qing)未了》飾周世顯。

1992年因(yin)出演《 新白娘子傳(chuan)奇》，讓(rang)她(ta)(ta)紅遍內地大江南(nan)北，繼(ji)而(er)讓(rang)內地觀(guan)眾開始對她(ta)(ta)認識，成為90年代在內地走紅的香(xiang)港女明星之一。陳(chen)美(mei)琪一直被稱為“最經典的青(qing)蛇”。

1994-1998年(nian)拍攝1-3部(bu) 《刑事偵輯(ji)檔案》飾(shi)高敏，1-2部(bu)《鑒證實錄》飾(shi)聶寶意。1996年(nian)拍攝《900重案追兇(xiong)》，是繼小(xiao)青之(zhi)后看(kan)的(de)第(di)二(er)個(ge)鮮明(ming)、迥異的(de)角色。

陳美(mei)琪在(zai)1998-2007年間(jian)基本處于(yu)隱(yin)退年限。

陳美琪在事業(ye)發展高峰之際，拍完連續劇《抉擇》之后便結婚。婚后陳美琪淡出演藝界(jie)，同時(shi)報讀研(yan)修東亞(ya)大學的專(zhuan)業(ye)課(ke)程，1987年時(shi)獲得工商管(guan)理碩士學位(wei)。

逐漸回(hui)歸家庭生活的陳(chen)美琪(qi)(qi)仍(reng)活躍于(yu)內地的演藝圈，2004年(nian)(nian)(nian)擔任(ren) CCTV-6嘉賓主持。2006年(nian)(nian)(nian)7月(yue)至8月(yue)陸續在北京、上海(hai)、天津開展了《 我的野蠻(man)繼母(mu)》書籍的簽售會。9月(yue)陳(chen)美琪(qi)(qi)做(zuo)客(ke) 北方網《 明星面對面》視(shi)(shi)頻訪談(tan)節目。離開TVB后，已有(you)七、八年(nian)(nian)(nian)未曾再拍電視(shi)(shi)劇的她，10月(yue)出演了由(you)CCTV與TVB合拍的紀念香港(gang)回(hui)歸十周年(nian)(nian)(nian)的《 風云歲月(yue)》，扮演 佘(she)詩曼（阿(a)佘(she)）的“母(mu)親”衛(wei)長(chang)萍飾演角色 衛(wei)長(chang)萍。

2009年(nian)1月7日，陳美琪在上海發行個人(ren)首張(zhang)唱片(pian)《 落(luo)玫戀》圓了她多年(nian)的唱歌夢想。而(er)歌曲《 西(xi)湖雨又風》便是(shi)要續當年(nian)《 新白娘子(zi)傳奇》之后 小(xiao)青的故事。9月世(shi)界(jie)小(xiao)姐廣東組委會正(zheng)式(shi)向(xiang)陳美琪發出邀請，由其擔任 世(shi)界(jie)小(xiao)姐廣東賽區總(zong)決賽評委之一。

2011年(nian)在澳門(men)大(da)學(xue)三十(shi)周(zhou)年(nian)校慶之際，因飾演《新白娘子傳奇(qi)》“小青”一角(jiao)，而(er)深(shen)受觀眾喜愛的(de)(de)澳門(men)大(da)學(xue)校友陳美(mei)琪(qi)女士將應(ying)澳門(men)大(da)學(xue)研究生會邀請，擔任「時(shi)代大(da)講堂」主(zhu)講嘉賓，分享她的(de)(de)不平(ping)凡經(jing)歷。

2013年(nian)陳美琪、 趙雅芝以及(ji) 葉(xie)童三人以“新白組合”亮相 江蘇衛視春節聯歡(huan)晚會，參加現場活動并同臺(tai)獻(xian)唱(chang)。

2015年陳(chen)美琪參演的(de)電(dian)視劇(ju)《深宅雪》播(bo)出。

1979年陳美琪(qi)與(yu)富商馬清偉結婚，1986年與(yu)馬清偉離婚。

1999年再婚嫁給美(mei)籍華(hua)商忻尚永，2008年陳美(mei)琪收養了(le)養女(nv)Lucia。同年陳美(mei)琪夫婦收養了(le)一位山西患有腦積水的孤兒(er)，并為女(nv)兒(er)選(xuan)擇幼兒(er)園。