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陳美琪在(zai)十六歲(sui)那(nei)(nei)一年，TVB正在(zai)招收電(dian)視藝員(yuan)，她(ta)報名(ming)了并順(shun)利錄取。她(ta)1972年從無(wu)線電(dian)視藝員(yuan)訓練班畢業后加入無(wu)線，在(zai)那(nei)(nei)里演(yan)過《絕代雙驕》、《刑事偵緝檔(dang)案》、《鑒(jian)證實(shi)錄》。

1978年從(cong)訓練班畢業，正式開始了(le)她的演(yan)藝生涯(ya)。1978年，陳美琪出演(yan)了(le)第一部TVB116集長(chang)篇電視劇(ju)《強人》，協同周潤發而(er)扮演(yan)香(xiang)惠芝(zhi)的角色。

1988年(nian)(nian)(nian)在(zai)《絕代雙(shuang)驕(jiao)》飾冷傲的(de)移花宮主(zhu)，白衣飄飄的(de)形象讓人難忘，與(yu)(yu) 梁朝偉(wei)、 吳(wu)岱融合(he)作。 1989年(nian)(nian)(nian)陳美琪(qi)演繹了《連城訣(jue)》的(de)凌霜華和1994年(nian)(nian)(nian)《方世玉與(yu)(yu)乾隆皇》的(de)苗(miao)翠花。

1990年，陳美琪參演TVB電視(shi)劇版《奇幻人世間》飾(shi)演白蛇(she)白素素，在(zai)劇中(zhong)，白蛇(she)顛覆了(le)溫柔(rou)多(duo)情(qing)的(de)(de)形(xing)象，變為占有(you)欲強，為達到目的(de)(de)不(bu)擇手段的(de)(de)壞(huai)女人，悲情(qing)的(de)(de)角色、矛盾的(de)(de)人物(wu)心理讓陳美琪的(de)(de)表演有(you)很大的(de)(de)發揮(hui)空間。

1990年12月在翡(fei)翠臺首(shou)播童年。同年出演TVB 單元劇《帝(di)女(nv)情未了》飾周世顯。

1992年(nian)因出演《 新(xin)白娘子傳(chuan)奇》，讓(rang)她(ta)紅遍內(nei)地(di)大江南(nan)北，繼而(er)讓(rang)內(nei)地(di)觀眾開始對她(ta)認識，成為90年(nian)代在內(nei)地(di)走(zou)紅的香港女明星之一。陳美琪一直被稱為“最(zui)經典的青蛇”。

1994-1998年(nian)(nian)拍攝1-3部(bu) 《刑事(shi)偵輯檔案(an)》飾高敏，1-2部(bu)《鑒(jian)證實錄(lu)》飾聶寶意。1996年(nian)(nian)拍攝《900重案(an)追兇(xiong)》，是繼小青之后看(kan)的(de)第(di)二(er)個鮮明、迥異的(de)角色。

陳美琪在1998-2007年間基本處(chu)于隱退年限。

陳美(mei)琪(qi)在(zai)事業發展高峰之際，拍完(wan)連續劇《抉擇》之后便結婚。婚后陳美(mei)琪(qi)淡出演藝界，同(tong)時(shi)報(bao)讀研修東亞大學的專業課程，1987年時(shi)獲得工商管(guan)理碩士學位。

逐漸回歸(gui)家庭生活的(de)陳(chen)美琪仍活躍于內地的(de)演藝圈(quan)，2004年擔任 CCTV-6嘉賓主持。2006年7月至8月陸(lu)續(xu)在北京、上(shang)海(hai)、天津開展(zhan)了《 我的(de)野蠻繼母》書籍的(de)簽售會。9月陳(chen)美琪做客 北方網(wang)《 明(ming)星面對面》視頻訪談節(jie)目。離開TVB后，已有七、八年未曾再拍(pai)(pai)電視劇的(de)她(ta)，10月出(chu)演了由CCTV與TVB合拍(pai)(pai)的(de)紀念香港回歸(gui)十周年的(de)《 風云歲月》，扮演 佘(she)詩曼（阿佘(she)）的(de)“母親(qin)”衛(wei)長萍(ping)飾(shi)演角色 衛(wei)長萍(ping)。

2009年(nian)(nian)1月7日，陳美琪在(zai)上(shang)海發行(xing)個人(ren)首張唱片(pian)《 落玫戀》圓了她(ta)多年(nian)(nian)的唱歌夢(meng)想。而歌曲《 西湖雨又風》便是要續當年(nian)(nian)《 新(xin)白娘子傳奇》之(zhi)后 小(xiao)青的故事。9月世界(jie)小(xiao)姐(jie)廣(guang)東組委會正式向陳美琪發出邀請，由其擔(dan)任 世界(jie)小(xiao)姐(jie)廣(guang)東賽(sai)區總決(jue)賽(sai)評(ping)委之(zhi)一(yi)。

2011年在(zai)澳門大(da)(da)學三(san)十周(zhou)年校(xiao)慶之際，因飾演《新白娘子傳奇》“小青”一(yi)角，而深受觀眾喜愛的(de)(de)澳門大(da)(da)學校(xiao)友陳美琪女(nv)士將應澳門大(da)(da)學研(yan)究(jiu)生會(hui)邀請，擔(dan)任「時代大(da)(da)講堂」主(zhu)講嘉賓，分享她的(de)(de)不(bu)平凡經歷。

2013年陳美琪、 趙雅(ya)芝(zhi)以及 葉童三人以“新白組合”亮相 江蘇(su)衛視春(chun)節聯歡晚會(hui)，參加現場活動并(bing)同(tong)臺獻唱。

2015年陳美琪參演的電(dian)視劇《深宅(zhai)雪》播(bo)出(chu)。

1979年(nian)陳美琪與富商馬清偉(wei)結(jie)婚(hun)，1986年(nian)與馬清偉(wei)離婚(hun)。

1999年(nian)(nian)再婚嫁給(gei)美籍華商忻尚永，2008年(nian)(nian)陳美琪(qi)收養了(le)養女Lucia。同年(nian)(nian)陳美琪(qi)夫婦(fu)收養了(le)一位山西(xi)患有腦積水的孤兒(er)，并(bing)為(wei)女兒(er)選(xuan)擇幼兒(er)園(yuan)。