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陳(chen)美琪在十六歲(sui)那一年(nian)，TVB正在招收電(dian)(dian)視藝員，她(ta)報(bao)名了并順利錄取。她(ta)1972年(nian)從無線(xian)(xian)電(dian)(dian)視藝員訓(xun)練班畢業(ye)后加(jia)入(ru)無線(xian)(xian)，在那里演過《絕代(dai)雙驕》、《刑事偵緝檔案》、《鑒證實錄》。

1978年(nian)(nian)從訓練班(ban)畢業，正式開(kai)始(shi)了她(ta)的(de)演(yan)藝(yi)生涯(ya)。1978年(nian)(nian)，陳美(mei)琪出演(yan)了第一(yi)部(bu)TVB116集長篇電(dian)視劇《強人》，協同周潤發而扮演(yan)香惠芝的(de)角色。

1988年(nian)在《絕(jue)代(dai)雙驕(jiao)》飾冷傲(ao)的移花(hua)宮主，白衣(yi)飄飄的形象讓人難忘，與 梁朝偉、 吳(wu)岱(dai)融(rong)合(he)作。 1989年(nian)陳美琪演繹了《連城訣》的凌霜華和1994年(nian)《方世玉與乾隆皇》的苗翠(cui)花(hua)。

1990年，陳美(mei)琪參演TVB電視劇版《奇幻人世(shi)間(jian)(jian)》飾演白蛇(she)白素素，在劇中，白蛇(she)顛覆(fu)了溫柔多情的形象，變為占有欲強(qiang)，為達到目的不擇手段的壞女人，悲(bei)情的角色、矛盾(dun)的人物心(xin)理讓陳美(mei)琪的表(biao)演有很大的發揮(hui)空間(jian)(jian)。

1990年(nian)12月在翡翠臺首播童年(nian)。同年(nian)出(chu)演TVB 單元劇《帝女情未了》飾周世顯(xian)。

1992年因出(chu)演《 新(xin)白娘子傳奇》，讓(rang)她(ta)紅遍內地(di)大江南北(bei)，繼而讓(rang)內地(di)觀眾開(kai)始對她(ta)認識，成為90年代在內地(di)走紅的(de)香港女明星之一。陳美琪一直被稱(cheng)為“最(zui)經(jing)典的(de)青蛇”。

1994-1998年拍(pai)攝1-3部(bu) 《刑事偵(zhen)輯檔案(an)》飾高敏(min)，1-2部(bu)《鑒證實錄(lu)》飾聶寶(bao)意。1996年拍(pai)攝《900重案(an)追兇(xiong)》，是繼小青之(zhi)后(hou)看(kan)的第二個鮮明、迥異的角色。

陳美琪在1998-2007年間基本處于隱退年限(xian)。

陳(chen)(chen)美(mei)琪(qi)在事(shi)業發(fa)展高峰之際(ji)，拍完(wan)連(lian)續劇《抉擇》之后便(bian)結婚。婚后陳(chen)(chen)美(mei)琪(qi)淡出(chu)演(yan)藝界，同時報讀(du)研修(xiu)東(dong)亞大學的(de)專(zhuan)業課程，1987年時獲得工商管理碩(shuo)士學位。

逐漸回歸家庭生活的(de)陳美琪仍活躍于內地的(de)演(yan)(yan)藝圈，2004年擔任 CCTV-6嘉賓主持。2006年7月(yue)至8月(yue)陸續(xu)在北(bei)京、上海、天津(jin)開(kai)展了(le)《 我的(de)野蠻繼(ji)母》書(shu)籍(ji)的(de)簽售會。9月(yue)陳美琪做客 北(bei)方網(wang)《 明星面(mian)對面(mian)》視(shi)頻訪談節目(mu)。離(li)開(kai)TVB后，已有七、八年未曾再(zai)拍(pai)(pai)電視(shi)劇的(de)她(ta)，10月(yue)出演(yan)(yan)了(le)由(you)CCTV與TVB合(he)拍(pai)(pai)的(de)紀念(nian)香港回歸十周年的(de)《 風云歲月(yue)》，扮演(yan)(yan) 佘詩曼（阿佘）的(de)“母親”衛(wei)長萍飾演(yan)(yan)角(jiao)色 衛(wei)長萍。

2009年1月7日(ri)，陳美(mei)琪在(zai)上(shang)海(hai)發行(xing)個人首張(zhang)唱片《 落(luo)玫戀》圓(yuan)了她多年的(de)唱歌(ge)夢想。而歌(ge)曲《 西湖雨又(you)風》便是要(yao)續當年《 新白娘子傳奇(qi)》之(zhi)后 小青的(de)故事。9月世界(jie)(jie)小姐(jie)(jie)廣東組委會正(zheng)式向(xiang)陳美(mei)琪發出邀請，由其(qi)擔任(ren) 世界(jie)(jie)小姐(jie)(jie)廣東賽區總決賽評委之(zhi)一(yi)。

2011年(nian)在澳門大學三(san)十周年(nian)校慶(qing)之(zhi)際，因飾演《新白娘子(zi)傳奇》“小青”一角，而深受觀眾喜愛的澳門大學校友陳美(mei)琪女(nv)士將應澳門大學研究生(sheng)會邀(yao)請，擔(dan)任(ren)「時代(dai)大講堂」主講嘉賓，分享她的不平凡經歷。

2013年陳(chen)美(mei)琪、 趙雅芝(zhi)以及(ji) 葉(xie)童三人以“新白組(zu)合(he)”亮相 江(jiang)蘇(su)衛視春節聯歡晚會，參(can)加現場活動(dong)并同臺(tai)獻唱。

2015年陳美琪(qi)參(can)演(yan)的電視劇《深(shen)宅(zhai)雪》播(bo)出。

1979年陳美(mei)琪與(yu)富商馬(ma)清偉(wei)結婚，1986年與(yu)馬(ma)清偉(wei)離(li)婚。

1999年再婚嫁給美(mei)籍(ji)華商忻尚(shang)永(yong)，2008年陳美(mei)琪收養了(le)養女Lucia。同年陳美(mei)琪夫婦收養了(le)一(yi)位山(shan)西患有(you)腦積水的孤兒(er)，并為女兒(er)選(xuan)擇幼兒(er)園。