1999年(nian),他獲得(de)了(le)在電(dian)視(shi)劇《怪胎與書呆》中出演主要(yao)角色的(de)(de)機會。這之后,他擔任了(le)TNT傳記電(dian)影(ying)《詹姆斯·迪(di)恩(en)》的(de)(de)主演。電(dian)影(ying)在2002年(nian)為(wei)他帶來(lai)金球獎(jiang)迷你(ni)劇和電(dian)視(shi)電(dian)影(ying)類最佳男(nan)主角獎(jiang)杯。不久(jiu)之后,他在《夜海(hai)追兇》中扮演羅伯(bo)特·德羅尼深陷毒(du)癮(yin)的(de)(de)兒子。
2002年,他作為彼得·帕克最好(hao)的朋友參演了《蜘蛛(zhu)俠(xia)》,飾演哈(ha)利·奧(ao)斯本一角(jiao)。其后弗(fu)蘭科又繼續出演了《蜘蛛(zhu)俠(xia)2》和《蜘蛛(zhu)俠(xia)3》 。
之(zhi)后,詹姆斯·弗蘭(lan)科參(can)演了(le)(le)(le)羅(luo)伯特·奧特曼執導的(de)(de)(de)《芭(ba)蕾人生》。繼2005年(nian)在《大(da)偷襲》中(zhong)與(yu)本(ben)杰明(ming)·布拉特結伴走上二戰戰場(chang)后,他(ta)于2006年(nian)在《安納(na)波(bo)利斯》和《空(kong)戰英(ying)(ying)豪》中(zhong)再次(ci)參(can)軍(jun)。然(ran)后,他(ta)在《王(wang)者(zhe)之(zhi)心》回到(dao)中(zhong)世紀(ji)與(yu)未來的(de)(de)(de)英(ying)(ying)格蘭(lan)王(wang)妃(fei)來一(yi)場(chang)不倫(lun)(lun)之(zhi)戀。28歲時,弗蘭(lan)科決定重回學(xue)(xue)校。他(ta)注冊了(le)(le)(le)加州大(da)學(xue)(xue)洛衫磯分校的(de)(de)(de)兩門(men)函(han)授課(ke)程(文(wen)學(xue)(xue)和創意寫(xie)作)。兩年(nian)后,他(ta)獲得(de)英(ying)(ying)語學(xue)(xue)士學(xue)(xue)位。他(ta)寫(xie)了(le)(le)(le)一(yi)篇小(xiao)說(shuo)作為榮譽論文(wen)。當弗蘭(lan)科結束了(le)(le)(le)加州大(da)學(xue)(xue)的(de)(de)(de)學(xue)(xue)業,他(ta)搬到(dao)了(le)(le)(le)紐約,注冊了(le)(le)(le)四所學(xue)(xue)校的(de)(de)(de)課(ke)程:紐約大(da)學(xue)(xue)的(de)(de)(de)電影攝(she)制、哥倫(lun)(lun)比亞大(da)學(xue)(xue)的(de)(de)(de)小(xiao)說(shuo)寫(xie)作、布魯克林學(xue)(xue)院的(de)(de)(de)小(xiao)說(shuo)寫(xie)作、沃倫(lun)(lun)威爾遜學(xue)(xue)院的(de)(de)(de)短期(qi)詩(shi)歌課(ke)程。
從2006年就(jiu)開始(shi)從事(shi)藝(yi)(yi)術創(chuang)作(zuo)(zuo)的弗蘭(lan)科,不僅親自參與策(ce)劃、創(chuang)作(zuo)(zuo)和(he)指導過“叛逆(ni)”等在藝(yi)(yi)術博(bo)物館展出的展覽,也創(chuang)作(zuo)(zuo)過不少油畫作(zuo)(zuo)品。
2008年(nian),弗蘭科出現在(zai)兩部(bu)(bu)(bu)風格不同的(de)影(ying)片中(zhong)。一部(bu)(bu)(bu)是(shi)格斯·范·桑特導演(yan)的(de)傳記題材影(ying)片《米(mi)爾克》,弗蘭科在(zai)片中(zhong)扮(ban)演(yan)男主角西恩·潘的(de)同性(xing)愛人。而(er)在(zai)另(ling)一部(bu)(bu)(bu)賈德·阿帕圖監制的(de)《菠蘿快(kuai)車(che)》這(zhe)部(bu)(bu)(bu)R級(ji)喜劇中(zhong)中(zhong),飾演(yan)一名大麻販(fan)子(zi) 。
2009年,弗蘭科出演影片(pian)《嚎叫》,在其中扮(ban)演作家艾倫·金斯堡。
2010年(nian),詹姆斯(si)(si)·弗蘭科(ke)憑借在電影《127小時》中的表演獲得(de)第83屆奧斯(si)(si)卡(ka)最佳男主(zhu)角提名 ,同時獲邀與安(an)妮·海(hai)瑟薇聯袂主(zhu)持(chi)83屆奧斯(si)(si)卡(ka)頒獎典(dian)禮。
2013年(nian)4月(yue)7日(ri),由弗(fu)蘭(lan)科指(zhi)導的多媒體表(biao)演藝術作品《鳥糞(fen)》在MoMA PS1開展 。同(tong)年(nian)主(zhu)演的《魔境(jing)仙蹤》上映。8月(yue)31日(ri),弗(fu)蘭(lan)科執導的《神之子》在第70屆(jie)威尼斯國際電影節首(shou)映 。
2014年(nian)3月(yue),詹姆斯·弗蘭科(ke)與杰森·斯坦森合作的驚悚動作片《家園防線》上映。12月(yue)25日,與塞斯·羅根合作出演的喜(xi)劇電影《采訪》正式(shi)在北美上映。同年(nian),出演舞臺劇《人(ren)鼠之間》 。
2016年(nian)(nian),《11/22/63》根據“現(xian)代驚(jing)(jing)悚小(xiao)說(shuo)大師”2012年(nian)(nian)的(de)(de)(de)同名小(xiao)說(shuo)改編,作(zuo)為2016年(nian)(nian)Hulu的(de)(de)(de)開年(nian)(nian)原創(chuang)迷你新劇,驚(jing)(jing)悚小(xiao)說(shuo)大師斯蒂(di)芬-金的(de)(de)(de)原著、監制(zhi)(zhi)多部(bu)經(jing)典科(ke)幻影視作(zuo)品的(de)(de)(de)J.J.艾布拉姆(mu)斯擔(dan)任制(zhi)(zhi)作(zuo)人,加(jia)上“付蘭(lan)蘭(lan)”詹姆(mu)斯-弗(fu)蘭(lan)科(ke)搭(da)檔大美女莎拉-加(jia)頓(dun)搭(da)配,獨特的(de)(de)(de)“穿越”歷(li)史(shi)題材。同年(nian)(nian),為動畫電影《香腸派對》配音。
2017年,主(zhu)演新(xin)劇(ju)《墮(duo)落街傳奇》。9月(yue)30日,憑借(jie)《災(zai)難藝術家》獲得第(di)65屆圣塞巴斯蒂安(an)國(guo)際電(dian)影節最佳(jia)(jia)(jia)影片獎。11月(yue)23日,憑借(jie)自(zi)導(dao)自(zi)演的《災(zai)難藝術家》獲得第(di)33屆美國(guo)獨立(li)(li)精神獎最佳(jia)(jia)(jia)男(nan)主(zhu)角提名(ming) 。11月(yue)28日,憑借(jie)《災(zai)難藝術家》獲得第(di)27屆哥(ge)譚(tan)獨立(li)(li)電(dian)影獎最佳(jia)(jia)(jia)男(nan)演員獎。
2018年1月,憑(ping)借(jie)《災難藝術家》獲得第75屆金球(qiu)獎音(yin)樂(le)/喜劇電影最佳男主角 。