芒果视频下载

研究歷史

由于其毒性強(qiang)烈，診(zhen)斷、治(zhi)療困難，早在(zai)第一次世界大戰(zhan)期(qi)間，美(mei)軍(jun)就將其作(zuo)為候選化(hua)學戰(zhan)劑進行了廣泛研究，并曾生(sheng)產(chan)了1700公(gong)斤的蓖麻(ma)毒素粗品(pin)（代號WA）。

理化性質

蓖麻毒素的一(yi)、二級結構(gou)已(yi)清楚，由A、B兩條鏈組成。A鏈比B鏈稍短，兩鏈之(zhi)間(jian)以一(yi)個二硫鍵相連接。它含有共價鍵結合(he)的糖(tang)(tang)分子(zi)，糖(tang)(tang)的主要組成是甘露糖(tang)(tang)、葡(pu)萄糖(tang)(tang)和半(ban)乳糖(tang)(tang)。分子(zi)量為66,000。在0.1克(ke)分子(zi)半(ban)乳糖(tang)(tang)溶液中(zhong)(zhong)，毒素可在冰箱中(zhong)(zhong)貯存數月而不失活性，但煮沸易失去活性。

蓖(bi)(bi)麻(ma)(ma)毒(du)(du)(du)素是從蓖(bi)(bi)麻(ma)(ma)籽中提取的(de)植(zhi)物(wu)糖(tang)蛋(dan)白，分子(zi)量64000。毒(du)(du)(du)素由A和B兩條多肽鏈(lian)組(zu)成，兩鏈(lian)間由一個(ge)(ge)二硫鍵(jian)連(lian)接。目(mu)前，A鏈(lian)和B鏈(lian)的(de)氨基(ji)(ji)酸序列以及二級(ji)結(jie)構已(yi)基(ji)(ji)本清楚。毒(du)(du)(du)素B鏈(lian)上含(han)有兩個(ge)(ge)半乳糖(tang)或(huo)半乳糖(tang)殘(can)(can)基(ji)(ji)結(jie)合位點(dian)，可和細(xi)胞表(biao)面的(de)含(han)半乳糖(tang)殘(can)(can)基(ji)(ji)的(de)受(shou)體(ti)結(jie)合，通(tong)過內陷作用(yong)進入細(xi)胞質，發揮毒(du)(du)(du)性作用(yong)。蓖(bi)(bi)麻(ma)(ma)毒(du)(du)(du)素A、B鏈(lian)上還分別含(han)有1和2個(ge)(ge)糖(tang)支鏈(lian)，鏈(lian)末端均為(wei)甘露糖(tang)殘(can)(can)基(ji)(ji)，可以和網狀(zhuang)內皮細(xi)胞特別是巨(ju)噬(shi)細(xi)胞結(jie)合。后者細(xi)胞表(biao)面富含(han)甘露糖(tang)受(shou)體(ti)，可優先攝(she)取蓖(bi)(bi)麻(ma)(ma)毒(du)(du)(du)素，這對(dui)于(yu)毒(du)(du)(du)素發揮生物(wu)功能有重要的(de)作用(yong)。

毒理

蓖麻毒(du)素是一種細胞(bao)(bao)毒(du)。當毒(du)素進入體內，A、B鏈分(fen)開。A鏈通過滲(shen)透經細胞(bao)(bao)膜進入細胞(bao)(bao)漿(jiang)，主要使(shi)真核(he)細胞(bao)(bao)的核(he)糖體抑制失活(huo)，從而抑制蛋(dan)白(bai)質的合成。B鏈與(yu)細胞(bao)(bao)表面結合，通過內陷作用(yong)轉入細胞(bao)(bao)內，它能促使(shi)A鏈進入胞(bao)(bao)漿(jiang)。

蓖麻(ma)毒素(su)(su)對小鼠艾氏(shi)腹水瘤細(xi)(xi)(xi)胞(bao)、LD12白(bai)(bai)血病、B16黑(hei)痣(zhi)瘤和(he)列文(wen)斯(si)肺癌細(xi)(xi)(xi)胞(bao)均有明顯(xian)的抑(yi)制作(zuo)用(yong)(yong)，主要通過抑(yi)制蛋(dan)白(bai)(bai)質合(he)成(cheng)來(lai)殺(sha)傷癌細(xi)(xi)(xi)胞(bao)。另外發(fa)現它(ta)與其他藥物有增效作(zuo)用(yong)(yong)如蓖麻(ma)毒素(su)(su)與亞德里(li)亞霉素(su)(su)（adriamycin）伍用(yong)(yong)對殺(sha)傷白(bai)(bai)血病細(xi)(xi)(xi)胞(bao)有顯(xian)著的增效作(zuo)用(yong)(yong)。

臨床表現

小鼠(shu)靜(jing)脈(mo)注射LD50值(zhi)為2.7μg/kg，腹(fu)腔注射為7~10μg/kg；對(dui)狗LD50值(zhi)為0.6μg/kg；人(ren)致死量約為7mg。中毒后數小時(shi)出(chu)(chu)現癥(zheng)(zheng)狀。早期有精神不振，惡心(xin)嘔吐，腹(fu)痛(tong)、腹(fu)瀉、便血(xue)；繼(ji)則(ze)出(chu)(chu)現脫水、血(xue)壓下降，休克嗜睡；嚴重者可出(chu)(chu)現抽搐、昏迷，牙關緊閉；最后因(yin)循環(huan)衰(shuai)竭(jie)而(er)死亡。少數病人(ren)可出(chu)(chu)現發(fa)燒、黃(huang)疸、便血(xue)、蛋白尿(niao)、無尿(niao)或血(xue)尿(niao)，終因(yin)酸中毒、尿(niao)毒癥(zheng)(zheng)而(er)死亡。該毒素(su)易損傷肝、腎等(deng)實質器官(guan)，發(fa)生(sheng)出(chu)(chu)血(xue)、變性、壞死病變。并能凝(ning)集和(he)溶解紅細胞，抑制(zhi)麻(ma)痹心(xin)血(xue)管和(he)呼吸(xi)中樞(shu)，是致死的主要原(yuan)因(yin)之一。

毒性作用機理

抑制蛋白質合成

蓖麻(ma)毒(du)素具有(you)強烈的細(xi)胞(bao)毒(du)性，屬于蛋白合(he)成抑制劑或核糖體失活劑，這也是在構(gou)建(jian)免疫毒(du)素時，應用到(dao)蓖麻(ma)毒(du)素的主要原因(yin)。

合(he)成的(de)機理在(zai)20世紀(ji)70年代已(yi)經明確。首先，毒(du)素(su)依(yi)靠B鏈(lian)(lian)(lian)上的(de)半(ban)乳(ru)(ru)糖(tang)結合(he)位點與細(xi)胞(bao)(bao)表面(mian)含末(mo)端半(ban)乳(ru)(ru)糖(tang)殘基(ji)的(de)受體(ti)結合(he)，促進(jin)(jin)整個毒(du)素(su)分子以內(nei)陷方(fang)式進(jin)(jin)入(ru)細(xi)胞(bao)(bao)，形成細(xi)胞(bao)(bao)內(nei)囊，毒(du)素(su)從(cong)細(xi)胞(bao)(bao)內(nei)囊中(zhong)進(jin)(jin)入(ru)細(xi)胞(bao)(bao)質，隨后(hou)蛋白鏈(lian)(lian)(lian)間二(er)硫鍵被(bei)還原裂解，游離出A鏈(lian)(lian)(lian)。A鏈(lian)(lian)(lian)是一種蛋白酶，作(zuo)用(yong)(yong)于真(zhen)核細(xi)胞(bao)(bao)核糖(tang)體(ti)60S大(da)亞單(dan)位的(de)28S rRNA，水解A4324位點的(de)腺(xian)嘌(piao)(piao)呤N-糖(tang)甙甙鍵，使其脫(tuo)去腺(xian)嘌(piao)(piao)呤，喪失抗(kang)RNA酶的(de)抗(kang)性(xing)而(er)被(bei)降(jiang)解，不(bu)能與延長因子(EF-2)結合(he)，從(cong)而(er)干擾了核糖(tang)體(ti)，EF-2，鳥嘌(piao)(piao)呤三(san)磷酸腺(xian)苷(GTP)復合(he)體(ti)的(de)形成，導致蛋白質合(he)成的(de)抑制，最終細(xi)胞(bao)(bao)死(si)亡(wang)。已(yi)引(yin)起研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)者(zhe)注意的(de)是：① B鏈(lian)(lian)(lian)對(dui)A鏈(lian)(lian)(lian)發揮毒(du)性(xing)具有(you)(you)重要的(de)促進(jin)(jin)作(zuo)用(yong)(yong)。② 在(zai)細(xi)胞(bao)(bao)內(nei)鏈(lian)(lian)(lian)間二(er)硫鍵的(de)還原裂解對(dui)毒(du)素(su)發揮毒(du)性(xing)作(zuo)用(yong)(yong)具有(you)(you)重要作(zuo)用(yong)(yong)。③ 最新的(de)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)表明：B鏈(lian)(lian)(lian)上的(de)半(ban)乳(ru)(ru)糖(tang)結合(he)位點也參與了毒(du)素(su)的(de)體(ti)內(nei)毒(du)性(xing)。

誘導細胞因子損傷

蓖麻毒(du)素(su)誘(you)導細(xi)(xi)胞(bao)因(yin)子的(de)機理(li)目前多數認為(wei)是通(tong)過刺激淋巴樣細(xi)(xi)胞(bao)產生(sheng)的(de)。主(zhu)要(yao)為(wei)巨噬(shi)細(xi)(xi)胞(bao)和肝Kupffer′s細(xi)(xi)胞(bao)。這些細(xi)(xi)胞(bao)表面含有甘(gan)露糖受體，可與蓖麻毒(du)素(su)分子中(zhong)3個末端甘(gan)露糖殘(can)基特(te)異結合而優先被攝(she)取。蓖麻毒(du)素(su)誘(you)導細(xi)(xi)胞(bao)因(yin)子的(de)分泌有劑量(liang)和時間(jian)依賴性。毒(du)素(su)是否可誘(you)導其他細(xi)(xi)胞(bao)因(yin)子的(de)產生(sheng)以及各(ge)細(xi)(xi)胞(bao)因(yin)子之間(jian)是否具(ju)有網絡免疫調節的(de)作用，尚待探討。

1986年(nian)，Tracey等(deng)發(fa)現(xian)蓖(bi)(bi)麻(ma)毒(du)素(su)(su)中(zhong)毒(du)大鼠(shu)的(de)(de)腸道(dao)損(sun)(sun)傷類(lei)似TNF/Chchectin處(chu)理的(de)(de)大鼠(shu)腸道(dao)。1991年(nian)Nadkami和Deshphude認(ren)為蓖(bi)(bi)麻(ma)毒(du)素(su)(su)中(zhong)毒(du)后的(de)(de)許多現(xian)象，例(li)如(ru)：發(fa)熱，肝(gan)出血(xue)性(xing)壞死，腹水(shui)，胸水(shui)的(de)(de)滲出，腸道(dao)的(de)(de)出血(xue)壞死性(xing)炎癥等(deng)等(deng)早期的(de)(de)急性(xing)反應都與腫(zhong)瘤壞死因(yin)子(TNF-α)，白細胞(bao)介素(su)(su)(IL-1)，IL-6的(de)(de)分泌(mi)有關。1993年(nian)，Licastro等(deng)檢測(ce)到蓖(bi)(bi)麻(ma)毒(du)素(su)(su)誘(you)導(dao)體外(wai)培養的(de)(de)外(wai)周血(xue)單核細胞(bao)分泌(mi)TNF-α和IL-1β，同時(shi)在蓖(bi)(bi)麻(ma)毒(du)素(su)(su)中(zhong)毒(du)大鼠(shu)的(de)(de)血(xue)漿中(zhong)亦(yi)可檢測(ce)到低水(shui)平(ping)的(de)(de)TNF-α。1994年(nian)Mudlooon等(deng)發(fa)現(xian)，體內注射抗TNF的(de)(de)抗體，將明顯(xian)降低蓖(bi)(bi)麻(ma)毒(du)素(su)(su)對小鼠(shu)的(de)(de)氧化(hua)損(sun)(sun)傷。1997年(nian)，董巨瑩(ying)等(deng)亦(yi)報道(dao)了TNF在蓖(bi)(bi)麻(ma)毒(du)素(su)(su)中(zhong)毒(du)小鼠(shu)肝(gan)臟的(de)(de)免疫(yi)組織化(hua)學定位。細胞(bao)因(yin)子參與機(ji)體損(sun)(sun)傷的(de)(de)另一個例(li)子是(shi)：對于(yu)由蓖(bi)(bi)麻(ma)毒(du)素(su)(su)構(gou)建(jian)的(de)(de)免疫(yi)毒(du)素(su)(su)1，2期臨床(chuang)試驗中(zhong)病人出現(xian)的(de)(de)副作用：包(bao)括發(fa)熱、肌痛、毛細血(xue)管(guan)滲漏綜合癥等(deng)可以通過封閉或(huo)拮抗這些細胞(bao)因(yin)子的(de)(de)功能而減輕。

蓖麻(ma)毒(du)(du)素的(de)(de)毒(du)(du)性具(ju)有(you)(you)明顯的(de)(de)劑(ji)(ji)量(liang)依賴性，毒(du)(du)素誘導(dao)細胞因(yin)(yin)子的(de)(de)產生，引(yin)起體(ti)內(nei)脂(zhi)質(zhi)(zhi)過(guo)氧化(hua)損傷(shang)以及(ji)誘導(dao)靶細胞凋亡等(deng)等(deng)都是在小(xiao)劑(ji)(ji)量(liang)范圍內(nei)具(ju)有(you)(you)的(de)(de)，而(er)大(da)劑(ji)(ji)量(liang)的(de)(de)蓖麻(ma)毒(du)(du)素仍主要表現(xian)(xian)為抑(yi)制蛋白(bai)質(zhi)(zhi)合成(cheng)(cheng)的(de)(de)毒(du)(du)性。毒(du)(du)素誘導(dao)細胞因(yin)(yin)子的(de)(de)產生及(ji)引(yin)起體(ti)內(nei)脂(zhi)質(zhi)(zhi)過(guo)氧化(hua)損傷(shang)的(de)(de)作(zuo)用，均(jun)與其糖鏈末端甘(gan)露(lu)糖殘(can)基被巨(ju)噬細胞特異性攝取，并激活巨(ju)噬細胞有(you)(you)關，是毒(du)(du)素損傷(shang)的(de)(de)繼發作(zuo)用。蓖麻(ma)毒(du)(du)素等(deng)蛋白(bai)質(zhi)(zhi)合成(cheng)(cheng)抑(yi)制劑(ji)(ji)誘導(dao)凋亡的(de)(de)理論研(yan)究對現(xian)(xian)有(you)(you)的(de)(de)凋亡理論可能會有(you)(you)重要的(de)(de)補充價值。

脂質過氧化損傷

蓖(bi)麻毒(du)(du)(du)素(su)(su)與巨噬(shi)細(xi)胞(bao)的(de)(de)(de)(de)(de)相(xiang)互作用(yong)，不(bu)僅誘導細(xi)胞(bao)免疫，而(er)且誘導產生自由基和活性(xing)氧，引起脂(zhi)質過氧化(hua)作用(yong)。1991年，Muldoon和Stohes發現(xian)蓖(bi)麻毒(du)(du)(du)素(su)(su)可(ke)(ke)以(yi)誘導小鼠體內(nei)的(de)(de)(de)(de)(de)脂(zhi)質過氧化(hua)作用(yong)，結果導致尿液(ye)中(zhong)丙(bing)二醛(quan)、甲醛(quan)、丙(bing)酮的(de)(de)(de)(de)(de)含量(liang)增加。1992年的(de)(de)(de)(de)(de)研究表明(ming)，各臟器中(zhong)脂(zhi)質過氧化(hua)強(qiang)度(du)(du)(MDA含量(liang))，還原(yuan)型谷胱甘肽(tai)的(de)(de)(de)(de)(de)減(jian)少以(yi)及(ji)DNA單鏈斷裂程度(du)(du)在(zai)毒(du)(du)(du)素(su)(su)中(zhong)毒(du)(du)(du)36小時后(hou)最(zui)為強(qiang)烈，且肝臟的(de)(de)(de)(de)(de)損傷最(zui)為嚴重。結合以(yi)往(wang)的(de)(de)(de)(de)(de)研究：谷胱甘肽(tai)的(de)(de)(de)(de)(de)使用(yong)可(ke)(ke)以(yi)部(bu)分對抗致死劑量(liang)的(de)(de)(de)(de)(de)毒(du)(du)(du)素(su)(su)效(xiao)應，具有(you)潛在(zai)的(de)(de)(de)(de)(de)化(hua)學保護作用(yong)，因此，Muldoon等認為蓖(bi)麻毒(du)(du)(du)素(su)(su)引起的(de)(de)(de)(de)(de)氧化(hua)作用(yong)可(ke)(ke) 以(yi)歸(gui)屬(shu)到(dao)蓖(bi)麻毒(du)(du)(du)素(su)(su)的(de)(de)(de)(de)(de)毒(du)(du)(du)性(xing)機(ji)理中(zhong)去(qu)。

TNF-α抗體，鐵(tie)離子(zi)對蓖麻毒(du)(du)(du)素(su)誘導(dao)的(de)(de)脂質過氧化(hua)和(he)氧化(hua)損傷起重(zhong)要的(de)(de)調節作用(yong)。給小(xiao)鼠注射抗TNF-α的(de)(de)抗體，可以明(ming)顯(xian)降低(di)尿液丙二(er)醛，甲(jia)醛，丙酮的(de)(de)含(han)量(liang)。鐵(tie)離子(zi)以及(ji)去鐵(tie)敏(desferrioxamine)的(de)(de)摻入，可分別(bie)增加和(he)減(jian)少蓖麻毒(du)(du)(du)素(su)誘導(dao)的(de)(de)脂質過氧化(hua)的(de)(de)水平。蓖麻毒(du)(du)(du)素(su)引起體內(nei)氧化(hua)損傷的(de)(de)機理(li)還待更(geng)深入的(de)(de)探討。

誘導細胞凋亡

壞死和凋(diao)亡是細(xi)(xi)胞死亡的兩(liang)種方式。在引起(qi)細(xi)(xi)胞凋(diao)亡的三大(da)類因素中，毒素，抗(kang)癌藥物是其中之一。以往(wang)認為(wei)化療(liao)(liao)藥物是通過(guo)引起(qi)靶(ba)細(xi)(xi)胞發(fa)生(sheng)不(bu)可逆代謝障礙而(er)殺死腫瘤(liu)細(xi)(xi)胞，近(jin)年來(lai)認為(wei)是通過(guo)改(gai)變生(sheng)理環境而(er)誘(you)發(fa)細(xi)(xi)胞發(fa)生(sheng)PCD(programmed cell death)而(er)達(da)到(dao)療(liao)(liao)效。

1989年(nian)，Leek等(deng)報(bao)(bao)(bao)道(dao)(dao)：在蓖麻(ma)毒(du)(du)素(su)(su)中毒(du)(du)的(de)(de)腸道(dao)(dao)病理研究(jiu)中利用(yong)免(mian)疫(yi)組織(zhi)化學和電子(zi)顯微(wei)鏡觀察到腸道(dao)(dao)上(shang)皮細胞(bao)的(de)(de)胞(bao)漿中存在凋亡(wang)樣的(de)(de)變化。1990年(nian)，Waring報(bao)(bao)(bao)道(dao)(dao)；蓖麻(ma)毒(du)(du)素(su)(su)可誘(you)(you)導(dao)巨噬(shi)細胞(bao)，未成熟T細胞(bao)出(chu)現DNA破(po)碎(DNA fragmentation)，而(er)后者(zhe)被認為是(shi)與凋亡(wang)有關的(de)(de)生化改(gai)變之一。1991年(nian)，他們報(bao)(bao)(bao)道(dao)(dao)了(le)蓖麻(ma)毒(du)(du)素(su)(su)誘(you)(you)導(dao)上(shang)皮樣細胞(bao)發生凋亡(wang)樣的(de)(de)形態學改(gai)變。1996年(nian)，Fu等(deng)報(bao)(bao)(bao)道(dao)(dao)了(le)蓖麻(ma)毒(du)(du)素(su)(su)可誘(you)(you)導(dao)小鼠體內甲狀腺，脾臟的(de)(de)細胞(bao)出(chu)現凋亡(wang)現象。

蓖(bi)(bi)麻(ma)(ma)毒(du)(du)(du)素(su)等(deng)蛋白質(zhi)合成(cheng)抑(yi)制劑誘(you)導(dao)細(xi)胞(bao)凋(diao)亡(wang)(wang)的(de)(de)(de)機(ji)制與(yu)它們抑(yi)制蛋白合成(cheng)作(zuo)用無關，亦不(bu)需要Ca2+依賴(lai)性核(he)酸(suan)內切(qie)酶的(de)(de)(de)參與(yu)，而是與(yu)其升高細(xi)胞(bao)內的(de)(de)(de)三磷(lin)酸(suan)肌醇水(shui)平有(you)(you)關。另外，有(you)(you)報(bao)道：巨(ju)噬細(xi)胞(bao)的(de)(de)(de)粘附(fu)可以(yi)阻止蓖(bi)(bi)麻(ma)(ma)毒(du)(du)(du)素(su)誘(you)導(dao)的(de)(de)(de)巨(ju)噬細(xi)胞(bao)凋(diao)亡(wang)(wang)現象的(de)(de)(de)發生(sheng)。蓖(bi)(bi)麻(ma)(ma)毒(du)(du)(du)素(su)的(de)(de)(de)抗吞(tun)噬細(xi)胞(bao)作(zuo)用可能直(zhi)接導(dao)致DNA斷裂和(he)誘(you)導(dao)細(xi)胞(bao)凋(diao)亡(wang)(wang)。資料表明(ming)：引起(qi)細(xi)胞(bao)壞(huai)死的(de)(de)(de)有(you)(you)害因素(su)在(zai)強度(du)(du)很大時(shi)可導(dao)致細(xi)胞(bao)壞(huai)死，但(dan)強度(du)(du)較小(xiao)時(shi)卻引起(qi)細(xi)胞(bao)發生(sheng)凋(diao)亡(wang)(wang)。蓖(bi)(bi)麻(ma)(ma)毒(du)(du)(du)素(su)誘(you)導(dao)的(de)(de)(de)細(xi)胞(bao)凋(diao)亡(wang)(wang)也(ye)存(cun)在(zai)明(ming)顯的(de)(de)(de)劑量依賴(lai)性。總之(zhi)，蓖(bi)(bi)麻(ma)(ma)毒(du)(du)(du)素(su)誘(you)導(dao)細(xi)胞(bao)發生(sheng)凋(diao)亡(wang)(wang)與(yu)傳(chuan)統的(de)(de)(de)蓖(bi)(bi)麻(ma)(ma)毒(du)(du)(du)素(su)作(zuo)為(wei)蛋白質(zhi)合成(cheng)抑(yi)制劑并不(bu)構成(cheng)矛(mao)盾。

救治

立即用(yong)高(gao)錳酸鉀(jia)或(huo)炭未混(hun)懸(xuan)液洗胃(wei)(wei)，隨繼口服鹽(yan)類瀉藥及(ji)高(gao)位灌腸等(deng)(deng)急救措施(shi)，以排(pai)出未被(bei)吸(xi)收之毒(du)(du)物。口服乳汁、雞蛋清(qing)及(ji)阿(a)拉伯膠，以保護胃(wei)(wei)粘膜。如出現(xian)昏迷、嗜睡等(deng)(deng)癥狀時(shi)，可(ke)皮下(xia)注(zhu)射(she)可(ke)拉明、樟腦磺(huang)酸鈉等(deng)(deng)，必要時(shi)可(ke)用(yong)洋地黃(huang)制(zhi)劑(ji)。如因大量(liang)嘔吐(tu)、嚴重腹瀉而失水時(shi)，應(ying)及(ji)時(shi)大量(liang)靜滴5%葡萄(tao)糖生理鹽(yan)水或(huo)低分子右旋糖酐(gan)，以防止脫(tuo)水導致(zhi)休克，并有(you)(you)利(li)于稀釋與(yu)排(pai)出毒(du)(du)素(su)。注(zhu)意(yi)糾正酸中(zhong)毒(du)(du)，發生驚厥時(shi)給予苯巴(ba)比(bi)妥等(deng)(deng)鎮靜劑(ji)。有(you)(you)條(tiao)件時(shi)，盡(jin)早注(zhu)射(she)抗蓖麻毒(du)(du)血清(qing)和輸血等(deng)(deng)治(zhi)療措施(shi)。