402年(nian)司(si)馬元(yuan)(yuan)顯為(wei)了避免桓(huan)玄(xuan)乘亂偷(tou)襲(xi),搶先(xian)西(xi)征,任劉(liu)(liu)(liu)牢(lao)之(zhi)為(wei)先(xian)鋒,司(si)馬尚(shang)之(zhi)為(wei)后部。桓(huan)玄(xuan)也(ye)率軍(jun)東(dong)(dong)下,最后大破司(si)馬尚(shang)之(zhi)。劉(liu)(liu)(liu)牢(lao)之(zhi)認為(wei)司(si)馬元(yuan)(yuan)顯無(wu)用,倒戈引桓(huan)軍(jun)入建康(kang)。桓(huan)玄(xuan)控(kong)制朝(chao)廷,誅殺(sha)異己,先(xian)后殺(sha)司(si)馬元(yuan)(yuan)顯與道子,并奪取劉(liu)(liu)(liu)牢(lao)之(zhi)兵權,誅戮部分北(bei)府將(jiang)領(ling),提拔北(bei)府將(jiang)領(ling)劉(liu)(liu)(liu)裕。他(ta)最初有意革新(xin)朝(chao)廷,但(dan)最后豪奢縱欲,政令(ling)無(wu)常,漸失人(ren)心(xin)。403年(nian)桓(huan)玄(xuan)篡位稱帝,建國桓(huan)楚(chu)。隔年(nian)劉(liu)(liu)(liu)裕同北(bei)府舊將(jiang)何(he)無(wu)忌、劉(liu)(liu)(liu)毅舉兵,收復建康(kang),桓(huan)玄(xuan)挾(xie)晉安(an)(an)帝西(xi)撤江陵。不久(jiu)桓(huan)玄(xuan)又(you)率軍(jun)東(dong)(dong)下,被(bei)劉(liu)(liu)(liu)毅擊敗,在逃往蜀(shu)地途(tu)中被(bei)馮遷所殺(sha)。而后桓(huan)振、桓(huan)謙又(you)挾(xie)晉安(an)(an)帝反抗,劉(liu)(liu)(liu)裕直到405年(nian)肅(su)清(qing)桓(huan)氏勢(shi)力,得以(yi)迎(ying)晉安(an)(an)帝復位,掌控(kong)了朝(chao)廷。
劉(liu)(liu)裕(yu)掌控朝廷后,荊州(zhou)刺史(shi)劉(liu)(liu)毅(yi)(yi)忌妒,意圖(tu)舉兵。412年劉(liu)(liu)裕(yu)搶先討(tao)伐(fa)(fa)(fa)劉(liu)(liu)毅(yi)(yi),劉(liu)(liu)毅(yi)(yi)兵敗自殺(sha)(sha)。405年,益(yi)州(zhou)刺史(shi)毛璩率(lv)軍(jun)討(tao)伐(fa)(fa)(fa)江陵(ling)桓振,蜀(shu)(shu)軍(jun)不愿遠征,推譙(qiao)縱為首叛(pan)晉,譙(qiao)蜀(shu)(shu)建立。蜀(shu)(shu)軍(jun)隨(sui)后攻陷成都(dou),殺(sha)(sha)死毛璩,譙(qiao)縱自號(hao)成都(dou)王。408年晉廷派(pai)劉(liu)(liu)敬宣率(lv)軍(jun)討(tao)伐(fa)(fa)(fa)但失敗。413年劉(liu)(liu)裕(yu)派(pai)西陵(ling)太守朱齡石率(lv)軍(jun)西伐(fa)(fa)(fa),攻占成都(dou)。譙(qiao)縱敗退自殺(sha)(sha),譙(qiao)蜀(shu)(shu)亡。
盧(lu)循(xun)(xun)為孫恩繼承人,桓玄(xuan)為安撫他任為永嘉太守,但(dan)他仍(reng)不斷襲擾沿海。404年盧(lu)循(xun)(xun)由海路攻(gong)占廣州(zhou)(zhou)(zhou),隔(ge)年晉廷又任命他為廣州(zhou)(zhou)(zhou)刺史(shi)(shi)。410年盧(lu)循(xun)(xun)趁劉(liu)裕(yu)北(bei)伐南(nan)燕之機,與(yu)其(qi)姐夫徐道覆(fu)分二路北(bei)伐,于桑洛州(zhou)(zhou)(zhou)合力擊潰劉(liu)毅(今江(jiang)西(xi)九江(jiang)市),乘(cheng)勢攻(gong)入京(jing)師(shi)建康,史(shi)(shi)稱(cheng)盧(lu)循(xun)(xun)之亂。此(ci)(ci)時劉(liu)裕(yu)回撤,盧(lu)循(xun)(xun)和徐道覆(fu)發生內訌,盧(lu)循(xun)(xun)久攻(gong)京(jing)師(shi)不破,撤守尋陽(yang)。10月(yue)徐道覆(fu)進攻(gong)江(jiang)陵,為守將劉(liu)道規所敗。12月(yue)盧(lu)循(xun)(xun)被(bei)晉軍打敗,退(tui)守廣州(zhou)(zhou)(zhou)。411年劉(liu)裕(yu)派兵擊殺徐道覆(fu)。盧(lu)循(xun)(xun)最后于交州(zhou)(zhou)(zhou)被(bei)交州(zhou)(zhou)(zhou)刺史(shi)(shi)杜慧度殲滅,投水自殺,至(zhi)此(ci)(ci)亂事平定。
劉(liu)裕(yu)(yu)消(xiao)滅(mie)若(ruo)干異己(ji)后(hou)(hou)(hou),先后(hou)(hou)(hou)發動兩次(ci)北(bei)(bei)伐(fa)(fa)。當時(shi)南(nan)(nan)燕(yan)慕容超屢屢入(ru)(ru)侵,409年(nian)(nian)劉(liu)裕(yu)(yu)率軍(jun)伐(fa)(fa)南(nan)(nan)燕(yan),次(ci)年(nian)(nian)攻(gong)破南(nan)(nan)燕(yan)都城廣固(gu)(今山東(dong)青州市),擒殺慕容超,南(nan)(nan)燕(yan)亡(wang)。而(er)后(hou)(hou)(hou)因盧循叛亂(luan),劉(liu)裕(yu)(yu)回師(shi)。后(hou)(hou)(hou)秦屢遭(zao)胡夏(xia)帝赫(he)連勃(bo)(bo)勃(bo)(bo)入(ru)(ru)侵,國勢大衰,幼主姚泓初立(li)(li)。416年(nian)(nian)12月劉(liu)裕(yu)(yu)再度北(bei)(bei)伐(fa)(fa),連克許昌、洛陽。隔(ge)年(nian)(nian)劉(liu)裕(yu)(yu)兵分兩路圍攻(gong)關(guan)中,最(zui)后(hou)(hou)(hou)攻(gong)破長(chang)安,后(hou)(hou)(hou)秦亡(wang)。但該(gai)年(nian)(nian)冬天,留守京師(shi)的(de)(de)(de)劉(liu)穆之突然去世,為(wei)免后(hou)(hou)(hou)方生(sheng)變影響自己(ji)的(de)(de)(de)篡晉(jin)(jin)計劃,劉(liu)裕(yu)(yu)不得(de)(de)不返回京師(shi)。他命其幼子劉(liu)義(yi)真同(tong)王鎮惡、沈田子諸將(jiang)防守長(chang)安,后(hou)(hou)(hou)來諸將(jiang)內訌,胡夏(xia)帝赫(he)連勃(bo)(bo)勃(bo)(bo)率軍(jun)攻(gong)擊。417年(nian)(nian)冬劉(liu)裕(yu)(yu)命劉(liu)義(yi)真等率軍(jun)東(dong)歸,遭(zao)夏(xia)軍(jun)追擊,元氣大傷(shang),至(zhi)此北(bei)(bei)伐(fa)(fa)結束(shu)。長(chang)安雖得(de)(de)而(er)復(fu)失(shi),良將(jiang)勁兵損(sun)失(shi)頗多,但收復(fu)之地(di)并未損(sun)失(shi)多少,潼關(guan)以(yi)東(dong)收復(fu)的(de)(de)(de)部(bu)分關(guan)中之地(di)和整個河南(nan)(nan)地(di)區仍然得(de)(de)到劉(liu)裕(yu)(yu)的(de)(de)(de)重兵扼守。經過兩次(ci)北(bei)(bei)伐(fa)(fa),黃河以(yi)南(nan)(nan)、淮水(shui)以(yi)北(bei)(bei)以(yi)及(ji)漢水(shui)上游的(de)(de)(de)大片地(di)區,為(wei)劉(liu)裕(yu)(yu)據有。同(tong)年(nian)(nian)劉(liu)裕(yu)(yu)殺晉(jin)(jin)安帝,立(li)(li)其弟德(de)文,為(wei)晉(jin)(jin)恭(gong)(gong)帝。420年(nian)(nian)劉(liu)裕(yu)(yu)廢晉(jin)(jin)恭(gong)(gong)帝自立(li)(li),是為(wei)宋武帝,建(jian)國宋,史稱南(nan)(nan)朝宋,東(dong)晉(jin)(jin)至(zhi)此滅(mie)亡(wang),進入(ru)(ru)“南(nan)(nan)北(bei)(bei)朝時(shi)期”。此時(shi)北(bei)(bei)方仍處于(yu)五胡十六(liu)國時(shi)期,直至(zhi)440年(nian)(nian)北(bei)(bei)魏統一后(hou)(hou)(hou)方形成南(nan)(nan)北(bei)(bei)朝對峙格局。