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阿爾(er)茨海默病(bing)(bing)(bing)(bing)（AD）是一種起病(bing)(bing)(bing)(bing)隱匿的(de)進行性(xing)發展的(de)神經退(tui)行性(xing)疾(ji)病(bing)(bing)(bing)(bing)。臨床上以(yi)記憶障(zhang)礙、失語、失用、失認、視空間技能(neng)損害、執行功能(neng)障(zhang)礙以(yi)及人(ren)格(ge)和行為改變等全面性(xing)癡(chi)呆表(biao)現為特征，病(bing)(bing)(bing)(bing)因迄(qi)今未明。65歲(sui)以(yi)前(qian)發病(bing)(bing)(bing)(bing)者，稱早老(lao)性(xing)癡(chi)呆；65歲(sui)以(yi)后發病(bing)(bing)(bing)(bing)者稱老(lao)年性(xing)癡(chi)呆。

2022年(nian)3月，《自然》雜志子刊《自然?結構和分子生物學》在(zai)線(xian)發表了武漢(han)大(da)學人民(min)醫院神經內科(ke)張振濤教授和特聘教授葉克強為共同通訊(xun)作者(zhe)的(de)(de)研究成果。這一研究揭示腦內Tau蛋白聚集的(de)(de)分子機制(zhi)，為阿爾茨海默病的(de)(de)藥物研發提供了新的(de)(de)靶點。

2022年世界阿爾(er)茨(ci)海默病月的主題(ti)是“知(zhi)彼知(zhi)己 早防(fang)早智(zhi)——攜手(shou)向未來(lai)”。

簡介

阿爾(er)茨海默病（AD）是(shi)老年期(qi)癡呆(dai)最常見的一種(zhong)(zhong)類(lei)型，患者思(si)維、記(ji)憶和獨立性會(hui)因此受損，影(ying)響生活質量(liang)以(yi)及死亡，FDA說“這是(shi)一種(zhong)(zhong)毀滅性疾病”。

從全球來(lai)看，據國際阿爾茨海默病協會（ADI）發布(bu)的(de)《世界阿爾茨海默病2018年(nian)報告》顯示，目前全世界至少有5000萬的(de)癡呆患者，到(dao)(dao)2050年(nian)預計將達到(dao)(dao)1.52億，其(qi)中約60%-70%為(wei)阿爾茨海默病患者。

阿(a)爾茲海默病的治療難點在(zai)于其發病機制并未完全清晰。目前，比較公認的機制是(shi)認為β淀粉(fen)樣蛋(dan)白(bai)（amyloid-β，Aβ）的生成(cheng)和清除失衡是(shi)神經(jing)(jing)元(yuan)(yuan)變性(xing)和癡呆發生的始動因素，異常(chang)水平(ping)的β-淀粉(fen)樣蛋(dan)白(bai)在(zai)大腦神經(jing)(jing)元(yuan)(yuan)之間(jian)形(xing)成(cheng)的斑塊具有神經(jing)(jing)毒性(xing)，導致神經(jing)(jing)元(yuan)(yuan)變性(xing)。

病因

該病(bing)可(ke)能(neng)是一組(zu)異(yi)質(zhi)性疾病(bing)，在多(duo)種因素（包括生物和社會心(xin)理因素）的作用下(xia)(xia)才發病(bing)。從研究來看，該病(bing)的可(ke)能(neng)因素和假說多(duo)達(da)30余種，如家族史、女性、頭部外傷、低教育(yu)水平、甲狀腺病(bing)、母育(yu)齡過(guo)高或過(guo)低、病(bing)毒感(gan)染(ran)等。下(xia)(xia)列(lie)因素與該病(bing)發病(bing)有關(guan)：

1.家族史

絕大部分(fen)的流行病學研究(jiu)都提示，家(jia)族史是(shi)該病的危險因素(su)。某些患者的家(jia)屬成員中患同樣(yang)疾病者高于(yu)一般(ban)人群(qun)，此(ci)外還發現先天(tian)愚型(xing)患病危險性增(zeng)加(jia)。進一步的遺傳(chuan)學研究(jiu)證實(shi)，該病可能是(shi)常染色體顯性基因所致。最近通過基因定(ding)位(wei)研究(jiu)，發現腦內淀粉樣(yang)蛋白的病理基因位(wei)于(yu)第21對(dui)染色體。可見(jian)癡呆與遺傳(chuan)有(you)關(guan)是(shi)比較肯定(ding)的。

先天愚型（DS）有該(gai)(gai)病(bing)(bing)類(lei)似病(bing)(bing)理改(gai)變，DS如活到成人發(fa)(fa)生該(gai)(gai)病(bing)(bing)幾率(lv)約為(wei)100%，已知DS致病(bing)(bing)基因位于21號染色體(ti)，乃引起對該(gai)(gai)病(bing)(bing)遺傳學研究極大興趣。但(dan)該(gai)(gai)病(bing)(bing)遺傳學研究難度大，多數研究者(zhe)發(fa)(fa)現患(huan)(huan)者(zhe)家庭成員患(huan)(huan)該(gai)(gai)病(bing)(bing)危險(xian)率(lv)比一(yi)般人群約高3~4倍。St.George-Hyslop等(deng)（1989）復習了該(gai)(gai)病(bing)(bing)家系研究資(zi)料，發(fa)(fa)現家庭成員患(huan)(huan)該(gai)(gai)病(bing)(bing)的危險(xian)，父母(mu)為(wei)14.4%；同胞(bao)為(wei)3.8%～13.9%。用(yong)(yong)壽(shou)命(ming)統計分析(xi)，FAD一(yi)級(ji)親屬患(huan)(huan)該(gai)(gai)病(bing)(bing)的危險(xian)率(lv)高達(da)50%，而(er)對照組僅(jin)10%，這些(xie)資(zi)料支(zhi)持部分發(fa)(fa)病(bing)(bing)早的FAD，是(shi)一(yi)組與年齡相關的顯性(xing)常染色體(ti)顯性(xing)遺傳；文獻有一(yi)篇僅(jin)女(nv)性(xing)患(huan)(huan)病(bing)(bing)家系，因甚罕見可排(pai)除X-連鎖(suo)遺傳，而(er)多數散(san)發(fa)(fa)病(bing)(bing)例可能(neng)是(shi)遺傳易感性(xing)和環境(jing)因素相互(hu)作用(yong)(yong)的結果(guo)。

與AD有關(guan)的遺傳學(xue)位(wei)點(dian)，已(yi)知的至少有以(yi)下4個：早發(fa)型AD基(ji)(ji)因(yin)(yin)座分別位(wei)于2l、14、1號染色(se)體。相應的可能(neng)(neng)致(zhi)(zhi)病(bing)基(ji)(ji)因(yin)(yin)為APP、S182和STM-2基(ji)(ji)因(yin)(yin)。遲(chi)發(fa)型AD基(ji)(ji)因(yin)(yin)座位(wei)于19號染色(se)體，可能(neng)(neng)致(zhi)(zhi)病(bing)基(ji)(ji)因(yin)(yin)為載(zai)脂蛋白(bai)E（APOE）基(ji)(ji)因(yin)(yin)。

2.一(yi)些軀體疾病

如(ru)甲(jia)狀(zhuang)腺疾病(bing)(bing)(bing)、免疫系統疾病(bing)(bing)(bing)、癲(dian)(dian)癇(xian)等(deng)(deng)，曾被作(zuo)為(wei)該(gai)病(bing)(bing)(bing)的(de)(de)(de)危險(xian)因素研究(jiu)。有(you)甲(jia)狀(zhuang)腺功能(neng)減退史者，患該(gai)病(bing)(bing)(bing)的(de)(de)(de)相對危險(xian)度(du)高。該(gai)病(bing)(bing)(bing)發(fa)病(bing)(bing)(bing)前有(you)癲(dian)(dian)癇(xian)發(fa)作(zuo)史較多(duo)。偏頭(tou)痛或嚴重頭(tou)痛史與(yu)該(gai)病(bing)(bing)(bing)無關(guan)。不少研究(jiu)發(fa)現抑郁(yu)癥(zheng)(zheng)史，特別(bie)是老年期抑郁(yu)癥(zheng)(zheng)史是該(gai)病(bing)(bing)(bing)的(de)(de)(de)危險(xian)因素。最近的(de)(de)(de)一(yi)項病(bing)(bing)(bing)例對照(zhao)研究(jiu)認為(wei)，除抑郁(yu)癥(zheng)(zheng)外(wai)，其他功能(neng)性精(jing)神(shen)障礙如(ru)精(jing)神(shen)分裂癥(zheng)(zheng)和偏執性精(jing)神(shen)病(bing)(bing)(bing)也有(you)關(guan)。曾經作(zuo)為(wei)該(gai)病(bing)(bing)(bing)危險(xian)因素研究(jiu)的(de)(de)(de)化(hua)學(xue)(xue)物質有(you)重金屬(shu)鹽、有(you)機溶劑(ji)、殺蟲劑(ji)、藥品(pin)等(deng)(deng)。鋁(lv)的(de)(de)(de)作(zuo)用(yong)一(yi)直令人關(guan)注，因為(wei)動物實驗顯示鋁(lv)鹽對學(xue)(xue)習(xi)和記憶(yi)有(you)影響(xiang)；流行病(bing)(bing)(bing)學(xue)(xue)研究(jiu)提示癡呆的(de)(de)(de)患病(bing)(bing)(bing)率與(yu)飲水中(zhong)鋁(lv)的(de)(de)(de)含量有(you)關(guan)。可能(neng)由于鋁(lv)或硅等(deng)(deng)神(shen)經毒素在體內(nei)的(de)(de)(de)蓄積，加(jia)速(su)了衰老過程。

3.頭部外傷

頭部(bu)外(wai)傷指伴有意(yi)識障礙的頭部(bu)外(wai)傷，腦(nao)外(wai)傷作(zuo)為該(gai)病(bing)危險因素已有較多報道。臨床和流行病(bing)學研(yan)究提(ti)示(shi)嚴重腦(nao)外(wai)傷可能是某些(xie)該(gai)病(bing)的病(bing)因之一。

4.其他

免(mian)疫系統的進行性衰竭、機體解毒(du)功能削弱及(ji)慢病毒(du)感(gan)染(ran)等(deng)，以(yi)及(ji)喪偶、獨居、經濟(ji)困難、生(sheng)活顛簸等(deng)社(she)會(hui)心理因素可(ke)成(cheng)為發病誘因。

臨床表現

該病(bing)起病(bing)緩慢或隱匿，病(bing)人及(ji)家人常(chang)說(shuo)不清(qing)何時起病(bing)。多見于70歲(sui)(sui)以上（男(nan)性(xing)(xing)平均73歲(sui)(sui)，女性(xing)(xing)為(wei)75歲(sui)(sui)）老人，少數病(bing)人在軀(qu)體疾病(bing)、骨折(zhe)或精神受(shou)到刺激(ji)后癥狀迅(xun)速明朗化。女性(xing)(xing)較男(nan)性(xing)(xing)多（女∶男(nan)為(wei)3∶1）。主要(yao)表現為(wei)認知(zhi)功(gong)能(neng)下(xia)降(jiang)(jiang)、精神癥狀和(he)(he)行(xing)為(wei)障礙、日常(chang)生(sheng)活(huo)能(neng)力的逐漸下(xia)降(jiang)(jiang)。根據認知(zhi)能(neng)力和(he)(he)身體機能(neng)的惡化程(cheng)度(du)分成三個(ge)時期。

第(di)一階段（1～3年(nian)）

為輕度(du)癡(chi)呆期。表現為記憶(yi)減退，對(dui)(dui)(dui)近事(shi)遺忘突出(chu)；判斷能(neng)力下降，病人不能(neng)對(dui)(dui)(dui)事(shi)件進(jin)行分析(xi)、思考(kao)、判斷，難(nan)以(yi)處(chu)理復雜的(de)問題；工作或家務勞動(dong)漫不經心，不能(neng)獨(du)立進(jin)行購物、經濟事(shi)務等(deng)，社交(jiao)困(kun)難(nan)；盡管仍能(neng)做(zuo)些(xie)已(yi)熟(shu)悉的(de)日常(chang)工作，但對(dui)(dui)(dui)新(xin)的(de)事(shi)物卻表現出(chu)茫然難(nan)解，情感淡漠，偶(ou)爾(er)激惹(re)，常(chang)有多疑；出(chu)現時間定向(xiang)障(zhang)礙，對(dui)(dui)(dui)所(suo)(suo)處(chu)的(de)場(chang)所(suo)(suo)和(he)人物能(neng)做(zuo)出(chu)定向(xiang)，對(dui)(dui)(dui)所(suo)(suo)處(chu)地理位置定向(xiang)困(kun)難(nan)，復雜結構的(de)視空間能(neng)力差；言語(yu)詞(ci)匯(hui)少，命名(ming)困(kun)難(nan)。

第二(er)階段（2～10年）

為(wei)中度癡呆期。表現為(wei)遠近(jin)記憶(yi)嚴重受損(sun)，簡(jian)單結構的視空間能(neng)力下降，時間、地(di)點定向障礙(ai)；在處理問(wen)題、辨別事物(wu)的相似點和差(cha)異點方(fang)面有嚴重損(sun)害；不(bu)能(neng)獨立(li)進(jin)行室外活動，在穿衣、個人(ren)衛生以(yi)及保持個人(ren)儀表方(fang)面需要幫(bang)助；計(ji)算(suan)不(bu)能(neng)；出現各種神經(jing)癥狀，可見失(shi)語、失(shi)用和失(shi)認；情(qing)感由(you)淡漠(mo)變為(wei)急躁不(bu)安(an)，常走(zou)動不(bu)停，可見尿失(shi)禁。

第三階段(duan)（8～12年(nian)）

為重(zhong)度癡呆期。患(huan)者已經完全(quan)依(yi)賴照(zhao)護(hu)者，嚴重(zhong)記憶(yi)力(li)喪(sang)失，僅存(cun)片(pian)段(duan)的記憶(yi)；日常生(sheng)活不能自理，大小便失禁(jin)，呈(cheng)現緘默、肢體(ti)僵(jiang)直，查體(ti)可見錐體(ti)束征陽性，有強(qiang)握、摸索和(he)吸吮等原(yuan)始反射(she)。最終昏(hun)迷(mi)，一般(ban)死于(yu)感(gan)染等并(bing)發(fa)癥。

檢查

1.神經(jing)心理學測驗

簡易精神量表(biao)（MMSE）：內容簡練(lian)，測(ce)(ce)定(ding)時間短，易被老人接受，是(shi)(shi)臨(lin)床上測(ce)(ce)查本病智(zhi)能(neng)損害程(cheng)度(du)最常見的量表(biao)。該量表(biao)總分(fen)值數(shu)與文化教(jiao)育程(cheng)度(du)有關，若(ruo)文盲≤17分(fen)；小學程(cheng)度(du)≤20分(fen)；中學程(cheng)度(du)≤22分(fen)；大學程(cheng)度(du)≤23分(fen)，則說明存(cun)在認(ren)(ren)知(zhi)(zhi)功能(neng)損害。應(ying)進一步進行詳(xiang)細神經(jing)心理(li)學測(ce)(ce)驗包括記憶力(li)、執行功能(neng)、語言、運用(yong)和視(shi)空間能(neng)力(li)等(deng)各項認(ren)(ren)知(zhi)(zhi)功能(neng)的評估。如(ru)AD評定(ding)量表(biao)認(ren)(ren)知(zhi)(zhi)部(bu)分(fen)（ADAS-cog）是(shi)(shi)一個包含11個項目(mu)的認(ren)(ren)知(zhi)(zhi)能(neng)力(li)成套測(ce)(ce)驗，專門用(yong)于(yu)檢測(ce)(ce)AD嚴重程(cheng)度(du)的變化，但(dan)主(zhu)要用(yong)于(yu)臨(lin)床試驗。

日(ri)(ri)常(chang)生(sheng)活能(neng)力(li)評估(gu)：如(ru)日(ri)(ri)常(chang)生(sheng)活能(neng)力(li)評估(gu)（ADL）量(liang)表可用于評定患(huan)者日(ri)(ri)常(chang)生(sheng)活功能(neng)損害程(cheng)度。該量(liang)表內容有兩部分：一是軀體生(sheng)活自理能(neng)力(li)量(liang)表，即(ji)測(ce)定病人照(zhao)顧自己生(sheng)活的(de)能(neng)力(li)（如(ru)穿衣(yi)(yi)、脫衣(yi)(yi)、梳(shu)頭和刷牙等）；二是工(gong)具(ju)使用能(neng)力(li)量(liang)表，即(ji)測(ce)定病人使用日(ri)(ri)常(chang)生(sheng)活工(gong)具(ju)的(de)能(neng)力(li)（如(ru)打電話、乘公共(gong)汽車、自己做飯等）。后者更易受疾(ji)病早期認知功能(neng)下降的(de)影響(xiang)。

行為和精神(shen)癥(zheng)狀(zhuang)（BPSD）的評(ping)估：包括阿爾茨海默病行為病理評(ping)定(ding)量(liang)表(biao)（BEHAVE-AD）、神(shen)經精神(shen)癥(zheng)狀(zhuang)問卷（NPI）和Cohen-Mansfield激越問卷（CMAI）等，常需要根(gen)據(ju)知(zhi)情(qing)者(zhe)提(ti)供的信息基線評(ping)測，不僅發(fa)現癥(zheng)狀(zhuang)的有(you)無，還能夠(gou)評(ping)價癥(zheng)狀(zhuang)頻率、嚴(yan)重(zhong)程(cheng)度(du)、對(dui)照料者(zhe)造成的負擔，重(zhong)復評(ping)估還能監測治療效(xiao)果(guo)。Cornell癡呆(dai)抑(yi)(yi)郁量(liang)表(biao)（CSDD）側重(zhong)評(ping)價癡呆(dai)的激越和抑(yi)(yi)郁表(biao)現，15項老年抑(yi)(yi)郁量(liang)表(biao)可(ke)用于AD抑(yi)(yi)郁癥(zheng)狀(zhuang)評(ping)價。而CSDD靈敏度(du)和特異性(xing)更高，但與癡呆(dai)的嚴(yan)重(zhong)程(cheng)度(du)無關(guan)。

2.血液學檢查

主要用于(yu)發現存在的(de)伴隨疾病或并(bing)發癥(zheng)、發現潛在的(de)危(wei)險因(yin)素(su)、排除其(qi)他(ta)病因(yin)所致(zhi)癡呆。包括血(xue)常規(gui)、血(xue)糖、血(xue)電解質包括血(xue)鈣、腎功能(neng)(neng)和肝功能(neng)(neng)、維(wei)生(sheng)素(su)B12、葉酸水平、甲狀腺(xian)素(su)等指標。對于(yu)高危(wei)人(ren)(ren)群或提示有臨床癥(zheng)狀的(de)人(ren)(ren)群應進(jin)行梅(mei)毒(du)、人(ren)(ren)體免疫缺(que)陷病毒(du)、伯(bo)氏疏螺旋體血(xue)清學檢查。

3.神經(jing)影像學檢查

結構影(ying)像學：用(yong)于排除其(qi)他潛在疾(ji)病(bing)和(he)發(fa)現AD的特異(yi)性影(ying)像學表現。

頭CT（薄層掃描(miao)）和(he)(he)MRI（冠狀(zhuang)位(wei)）檢(jian)查，可顯(xian)示(shi)腦皮(pi)質(zhi)萎縮明(ming)顯(xian)，特(te)別(bie)是海馬及內側(ce)顳(nie)葉，支持AD的(de)臨(lin)床診斷。與CT相比(bi)，MRI對檢(jian)測皮(pi)質(zhi)下血管改(gai)變（例如(ru)關鍵(jian)部(bu)位(wei)梗死(si)）和(he)(he)提(ti)示(shi)有(you)特(te)殊疾病(bing)（如(ru)多發性硬(ying)化、進(jin)行(xing)性核上性麻痹、多系(xi)統萎縮、皮(pi)質(zhi)基底(di)節變性、朊蛋白病(bing)、額(e)顳(nie)葉癡呆(dai)等(deng)）的(de)改(gai)變更敏(min)感(gan)。

功能性神(shen)經影像：如(ru)正(zheng)電子(zi)掃(sao)描(miao)（PET）和單光子(zi)發射(she)計算(suan)機斷層掃(sao)描(miao)（SPECT）可提高癡呆診斷可信(xin)度。

18F-脫氧核(he)糖葡萄糖正電子掃描（18FDG-PET）可顯示顳(nie)頂和上(shang)顳(nie)/后(hou)顳(nie)區、后(hou)扣帶回(hui)皮質和楔前(qian)葉(xie)葡萄糖代謝(xie)(xie)降(jiang)低(di)，揭示AD的(de)特(te)異(yi)性異(yi)常改變。AD晚期可見額葉(xie)代謝(xie)(xie)減低(di)。18FDG-PET對AD病(bing)理學診斷的(de)靈敏(min)度為(wei)93%，特(te)異(yi)性為(wei)63%，已成為(wei)一種實用性較(jiao)強的(de)工(gong)具，尤其(qi)適(shi)用于AD與其(qi)他癡呆的(de)鑒(jian)別診斷。

淀粉樣蛋白(bai)PET成像(xiang)是一項非常(chang)有前景的(de)技術，但尚未(wei)得到常(chang)規應用。

4.腦電圖（EEG）

AD的(de)(de)EEG表(biao)現(xian)為α波減少、θ波增(zeng)高、平均頻率降低的(de)(de)特(te)征(zheng)。但14%的(de)(de)患者(zhe)在疾(ji)病早(zao)期(qi)EEG正常。EEG用于AD的(de)(de)鑒別診斷，可提供朊蛋白病的(de)(de)早(zao)期(qi)證據，或提示可能(neng)存在中(zhong)毒-代(dai)謝異常、暫時性(xing)癲(dian)癇(xian)性(xing)失憶或其(qi)他癲(dian)癇(xian)疾(ji)病。

5.腦脊液檢測

腦脊液細胞計數、蛋(dan)(dan)白質、葡萄糖(tang)和蛋(dan)(dan)白電泳分(fen)析：血管炎、感染或(huo)脫髓鞘疾病疑似者(zhe)(zhe)應(ying)進(jin)行檢測。快速進(jin)展的癡(chi)呆患(huan)者(zhe)(zhe)應(ying)行14-3-3蛋(dan)(dan)白檢查(cha)，有助于朊蛋(dan)(dan)白病的診斷。

腦(nao)(nao)脊液(ye)β淀(dian)粉樣(yang)蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)、Tau蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)檢測：AD患者的(de)腦(nao)(nao)脊液(ye)中(zhong)β淀(dian)粉樣(yang)蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)（Aβ42）水平下降（由于(yu)Aβ42在腦(nao)(nao)內沉(chen)積，使得腦(nao)(nao)脊液(ye)中(zhong)Aβ42含(han)量減少），總Tau蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)或磷酸(suan)化(hua)Tau蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)升(sheng)高。研究顯示，Aβ42診斷(duan)(duan)的(de)靈(ling)(ling)敏度86%，特異性(xing)(xing)(xing)90%；總Tau蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)診斷(duan)(duan)的(de)靈(ling)(ling)敏度81%，特異性(xing)(xing)(xing)90%；磷酸(suan)化(hua)Tau蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)診斷(duan)(duan)的(de)靈(ling)(ling)敏度80%和(he)特異性(xing)(xing)(xing)92%；Aβ42和(he)總Tau蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)(bai)聯合診斷(duan)(duan)AD與(yu)對照比較(jiao)的(de)靈(ling)(ling)敏度可達85%～94%，特異性(xing)(xing)(xing)為83%～100%。這些標記物可用于(yu)支持AD診斷(duan)(duan)，但(dan)鑒(jian)別AD與(yu)其他癡呆診斷(duan)(duan)時特異性(xing)(xing)(xing)低（39%～90%）。尚缺乏統一的(de)檢測和(he)樣(yang)本處理方法。

6.基因檢測

可為診(zhen)斷(duan)提供(gong)參(can)(can)考(kao)。淀(dian)粉樣蛋白前體蛋白基因(yin)（APP）、早老素1、2基因(yin)（PS1、PS2）突變在家族性早發型(xing)AD中(zhong)占50%。載(zai)脂蛋白APOE4基因(yin)檢(jian)測可作為散發性AD的參(can)(can)考(kao)依據。

診斷

美(mei)國國立神經病(bing)語(yu)言(yan)障礙(ai)卒中研究所AD及相關疾病(bing)協會（NINCDS-ADRDA）規定的(de)診(zhen)(zhen)斷標準(zhun)。可能為AD的(de)診(zhen)(zhen)斷標準(zhun):A加(jia)上一個(ge)或多個(ge)支(zhi)持性特征B、C、D或E。

核心診斷標準:

A.出現早期和顯著的(de)情景記憶障(zhang)礙，包括(kuo)以下(xia)特征

1.患者(zhe)或知情者(zhe)訴有超過(guo)6個月的緩慢進行性記憶減(jian)退。

2.測試發(fa)現有嚴(yan)重的(de)情(qing)景記憶損(sun)害的(de)客觀證據:主要為(wei)回憶受損(sun)，通過暗(an)示或再認測試不能顯著改(gai)善或恢(hui)復正常(chang)。

3.在(zai)AD發病或AD進展時，情景記憶損害(hai)可與其(qi)他認知功能(neng)改(gai)變獨立(li)或相關。

支持性特征:

B.顳中回萎縮

使(shi)用(yong)視(shi)覺評(ping)分進(jin)行定(ding)(ding)性評(ping)定(ding)(ding)（參照特定(ding)(ding)人群(qun)的年(nian)齡常模(mo)），或對感興趣區進(jin)行定(ding)(ding)量體積測(ce)定(ding)(ding)（參照特定(ding)(ding)人群(qun)的年(nian)齡常模(mo)），磁共振顯(xian)示海馬、內嗅皮質(zhi)、杏仁核(he)體積縮小。

C.異常的腦脊(ji)液生物標記

β淀粉樣蛋(dan)白(bai)1-42（Aβ1-42）濃(nong)度(du)降低(di)，總(zong)Tau蛋(dan)白(bai)濃(nong)度(du)升高，或磷酸化Tau蛋(dan)白(bai)濃(nong)度(du)升高，或此三者的組(zu)合(he)。

將來(lai)發(fa)現(xian)并經驗證的生物(wu)標(biao)記。

D.PET功(gong)能(neng)神經(jing)影像的(de)特異性成像

雙側顳、頂葉葡萄糖代謝率減低。

其他經驗證(zheng)的配(pei)體，包括匹茲堡復合物(wu)B或(huo)1-{6-[（2-18F-氟(fu)乙基）-甲氨基]-2-萘基}-亞(ya)乙基丙二氰（18F-FDDNP）。

E.直系(xi)親(qin)屬中有明確(que)的AD相(xiang)關的常染(ran)色體顯性(xing)突變。

排除標準：

病史：突然發(fa)病；早(zao)期出(chu)現(xian)下列癥狀：步態障礙，癲癇發(fa)作(zuo)，行為改變。

臨(lin)床表現：局灶性神經表現，包括輕(qing)偏癱，感覺缺失(shi)，視野缺損；早期錐體外系癥(zheng)狀。

其他內(nei)科疾(ji)病，嚴重到足以(yi)引(yin)起記憶和相關癥(zheng)狀：非AD癡呆(dai)、嚴重抑(yi)郁、腦血(xue)管(guan)(guan)病、中毒和代(dai)謝異常，這些還需要特殊檢查。與感染性或血(xue)管(guan)(guan)性損傷相一致(zhi)的(de)顳中回MRI的(de)FLAIR或T2信號(hao)異常。

確診AD的(de)標準(zhun)：

如(ru)果有(you)(you)以下表現，即可確診AD：既有(you)(you)臨(lin)床又有(you)(you)組織病理（腦(nao)活檢或(huo)尸檢）的(de)證據，與NIA-Reagan要求的(de)AD尸檢確診標準(zhun)一致。兩方面的(de)標準(zhun)必須同時滿足。

既有(you)臨床又有(you)遺傳學（1號(hao)、14號(hao)或(huo)21號(hao)染色體的突(tu)變）的AD診斷證據；兩方面的標準必須同時滿足。

治療

1.對(dui)癥治(zhi)療目的是控制伴發的精神病理(li)癥狀

（1）抗焦慮(lv)(lv)藥(yao) 如(ru)有焦慮(lv)(lv)、激越、失眠(mian)(mian)癥狀，可考慮(lv)(lv)用短(duan)效(xiao)苯二(er)氮卓類(lei)藥(yao)，如(ru)阿普唑侖、奧沙西泮(pan)（去(qu)甲羥安定）、勞拉西泮(pan)（羅拉）和(he)三(san)唑侖（海樂神(shen)）。劑量應小(xiao)且不宜長(chang)期(qi)應用。警惕過度鎮(zhen)靜(jing)、嗜(shi)睡(shui)、言語不清、共濟失調和(he)步態不穩等副(fu)作(zuo)用。增(zeng)加白天活動有時比服安眠(mian)(mian)藥(yao)更有效(xiao)。同時應及(ji)時處理其他可誘發或加劇病人焦慮(lv)(lv)和(he)失眠(mian)(mian)的軀體病，如(ru)感染、外傷、尿潴留、便(bian)秘等。

（2）抗(kang)(kang)(kang)(kang)抑(yi)郁(yu)(yu)藥(yao)(yao) AD病人中(zhong)約20%～50%有(you)抑(yi)郁(yu)(yu)癥狀。抑(yi)郁(yu)(yu)癥狀較輕(qing)且歷時(shi)短(duan)暫者，應先予(yu)勸導、心理治(zhi)療(liao)、社會支持(chi)、環境改善即可緩解(jie)。必(bi)要時(shi)可加用(yong)抗(kang)(kang)(kang)(kang)抑(yi)郁(yu)(yu)藥(yao)(yao)。去甲替(ti)林和地(di)昔帕明副作用(yong)較輕(qing)，也可選(xuan)用(yong)多塞平（多慮平）和馬普替(ti)林。近年來我國(guo)引(yin)進了(le)一些新(xin)型抗(kang)(kang)(kang)(kang)抑(yi)郁(yu)(yu)藥(yao)(yao)，如5-羥色胺再(zai)攝取抑(yi)制劑（SSRI）帕羅(luo)西(xi)汀(ting)（賽樂(le)特）、氟(fu)(fu)西(xi)汀(ting)（優克，百優解(jie)），口(kou)服；舍曲(qu)林（左洛(luo)復），口(kou)服。這(zhe)類藥(yao)(yao)的(de)抗(kang)(kang)(kang)(kang)膽堿能和心血管副作用(yong)一般都比三環類輕(qing)。但氟(fu)(fu)西(xi)汀(ting)半(ban)衰(shuai)期(qi)長，老年人宜慎用(yong)。

（3）抗(kang)精神(shen)病藥 有(you)助(zhu)控制病人(ren)(ren)(ren)的行為紊亂、激越、攻(gong)擊性(xing)和(he)(he)(he)幻(huan)覺與妄(wang)想。但應使用小(xiao)劑量，并(bing)及時停藥，以防發生毒副反應。可考(kao)慮(lv)(lv)小(xiao)劑量奮乃靜(jing)口服。硫利達嗪的體(ti)位低(di)血(xue)壓(ya)和(he)(he)(he)錐體(ti)外系副作(zuo)用較氯丙嗪輕，對(dui)老年病人(ren)(ren)(ren)常(chang)見(jian)的焦慮(lv)(lv)、激越有(you)幫助(zhu)，是老年人(ren)(ren)(ren)常(chang)用的抗(kang)精神(shen)病藥之一，但易引(yin)起心電圖(tu)改變，宜監測(ce)ECG。氟哌啶醇對(dui)鎮靜(jing)和(he)(he)(he)直立(li)性(xing)低(di)血(xue)壓(ya)作(zuo)用較輕，缺點(dian)是容易引(yin)起錐體(ti)外系反應。

近年(nian)臨床常用(yong)一些非(fei)典(dian)型抗精神病(bing)藥如利(li)培酮(tong)、奧氮平等，療效(xiao)較好。心血(xue)管及(ji)錐體外系(xi)副作用(yong)較少，適合老(lao)年(nian)病(bing)人。

2.益智藥(yao)或改善認(ren)知(zhi)功能的藥(yao)

目的(de)在于改善認知功能，延緩疾病進展。這類藥(yao)(yao)物(wu)的(de)研制和(he)(he)開發方興未艾(ai)，新藥(yao)(yao)層(ceng)出不窮，對認知功能和(he)(he)行(xing)為(wei)都(dou)有一(yi)定(ding)改善，認知功能評分也(ye)有所提高。按益智藥(yao)(yao)的(de)藥(yao)(yao)理(li)作(zuo)用可分為(wei)作(zuo)用于神經遞(di)質的(de)藥(yao)(yao)物(wu)、腦(nao)血管擴張劑、促(cu)腦(nao)代謝藥(yao)(yao)等類，各類之間的(de)作(zuo)用又互有交(jiao)叉。

（1）作(zuo)用于(yu)神經遞質的藥(yao)物 膽(dan)(dan)堿能(neng)(neng)系統(tong)阻滯能(neng)(neng)引起記(ji)憶(yi)、學(xue)習(xi)的減(jian)退，與正常老(lao)年(nian)的健忘(wang)癥相(xiang)似。如(ru)果(guo)加強(qiang)中樞膽(dan)(dan)堿能(neng)(neng)活動，則可以改善老(lao)年(nian)人的學(xue)習(xi)記(ji)憶(yi)能(neng)(neng)力。因此，膽(dan)(dan)堿能(neng)(neng)系統(tong)改變與AD的認(ren)知功能(neng)(neng)損(sun)害程度密切相(xiang)關，即所(suo)謂(wei)的膽(dan)(dan)堿能(neng)(neng)假(jia)說。擬膽(dan)(dan)堿治療目的是(shi)促進和維(wei)持(chi)殘存的膽(dan)(dan)堿能(neng)(neng)神經元的功能(neng)(neng)。這類藥(yao)主(zhu)要用于(yu)AD的治療。

（2）腦(nao)(nao)(nao)代謝賦活藥(yao)物 此類(lei)藥(yao)物的作用較多(duo)而(er)復雜，主要是擴張腦(nao)(nao)(nao)血管，增加(jia)腦(nao)(nao)(nao)皮質細(xi)胞(bao)對氧(yang)、葡萄糖、氨基酸和(he)磷(lin)脂的利用，促進腦(nao)(nao)(nao)細(xi)胞(bao)的恢復，改善功能(neng)腦(nao)(nao)(nao)細(xi)胞(bao)，從而(er)達(da)到提(ti)高記憶力(li)目(mu)的。

預后

由于發病(bing)因素涉及很多方面，絕不(bu)(bu)能單純的(de)(de)藥(yao)物治療。臨(lin)床(chuang)(chuang)細(xi)致科學的(de)(de)護(hu)理對(dui)患者(zhe)(zhe)(zhe)行為矯正、記憶(yi)恢復有著至(zhi)關重要(yao)的(de)(de)作用。對(dui)長(chang)期臥床(chuang)(chuang)者(zhe)(zhe)(zhe)，要(yao)注(zhu)(zhu)意大小便，定時翻身擦背，防止(zhi)壓瘡發生。對(dui)興奮不(bu)(bu)安患者(zhe)(zhe)(zhe)，應(ying)有家屬(shu)陪(pei)護(hu)，以免發生意外。注(zhu)(zhu)意患者(zhe)(zhe)(zhe)的(de)(de)飲食起居，不(bu)(bu)能進食或(huo)進食困難(nan)者(zhe)(zhe)(zhe)給予協助或(huo)鼻飼。加強對(dui)患者(zhe)(zhe)(zhe)的(de)(de)生活能力及記憶(yi)力的(de)(de)訓練。

研究

2022年(nian)6月(yue)27日(ri)，在第二十四屆(jie)中(zhong)國科(ke)協年(nian)會(hui)閉幕式上，中(zhong)國科(ke)協隆重(zhong)發布10個對科(ke)學發展具有導向(xiang)作(zuo)用的前沿科(ke)學問題，其中(zhong)包括“如何早期診斷(duan)無癥(zheng)狀期阿爾(er)茨(ci)海默病”。

2022年7月10日(ri)消息，澳大利(li)亞弗林德(de)斯大學日(ri)前發布公報(bao)說，抑制一種(zhong)名為Tau蛋白的蛋白質病變，可(ke)避免(mian)對腦細(xi)胞產(chan)生毒(du)性作用而導致記憶功能受(shou)損，這有望成為治療阿爾茨海默(mo)病的新(xin)靶點。

2022年9月(yue)27日(ri)，日(ri)本(ben)(ben)制藥巨頭衛材(cai)公司和美國生物技術公司渤健表示：3期(qi)(qi)臨床試驗數據顯示，它(ta)們共同研(yan)發的治(zhi)療阿爾茨海默病藥物能夠較(jiao)明顯地(di)減緩(huan)早期(qi)(qi)患(huan)者的疾病進程，達(da)到了(le)研(yan)究(jiu)主要目(mu)標(biao)。衛材(cai)計劃2023年3月(yue)底(di)前在美國、歐洲和日(ri)本(ben)(ben)申(shen)請取得藥管(guan)部(bu)門(men)使用授權。

2022年11月，南京醫科(ke)大學(xue)基礎醫學(xue)院張志遠教授課(ke)題(ti)組(zu)和陸(lu)軍(jun)軍(jun)醫大學(xue)全軍(jun)免(mian)疫學(xue)研究所張志仁教授課(ke)題(ti)組(zu)，研究發現了(le)調控外周巨噬細胞清除(chu)Aβ的機制，從而為阿爾茨海(hai)默病的有效治療(liao)提(ti)供了(le)新思路。相關成果發表于《歐洲分(fen)子(zi)生物學(xue)學(xue)會期刊》。

2022年(nian)11月，英國(guo)卡迪夫大(da)學（Cardiff University）失智癥(zheng)研究(jiu)所組成的(de)(de)一個(ge)國(guo)際(ji)團隊，對來自阿爾茨(ci)(ci)(ci)海(hai)(hai)默病患者(zhe)和(he)健康人的(de)(de)32，000個(ge)遺傳密碼進行了比較。這項研究(jiu)發(fa)(fa)(fa)現了一些導致阿爾茨(ci)(ci)(ci)海(hai)(hai)默病發(fa)(fa)(fa)展的(de)(de)新(xin)基(ji)因(yin)和(he)這些基(ji)因(yin)中的(de)(de)特(te)定(ding)突變(bian)。他們在 ATP8B4和(he)ABCA1基(ji)因(yin)中發(fa)(fa)(fa)現了罕見(jian)的(de)(de)破(po)壞(huai)性基(ji)因(yin)突變(bian)，這可能會增加患阿爾茨(ci)(ci)(ci)海(hai)(hai)默病的(de)(de)風險(xian)。研究(jiu)結果于近(jin)日發(fa)(fa)(fa)表在《自然-遺傳學》（Nature Genetics）雜(za)志上。研究(jiu)題目“Exome sequencing identifies rare damaging variants in ATP8B4 and ABCA1 as risk factors for Alzheimer’s disease”（外顯(xian)子組測序鑒定(ding)出 ATP8B4 和(he) ABCA1 中罕見(jian)的(de)(de)破(po)壞(huai)性變(bian)異是阿爾茨(ci)(ci)(ci)海(hai)(hai)默病的(de)(de)危(wei)險(xian)因(yin)素）。

2022年11月30日，香(xiang)港中(zhong)文大學(xue)公布(bu)，由港中(zhong)大醫學(xue)院領導的國際團(tuan)隊成功研發全(quan)球首個人工(gong)智能(neng)系統(tong)，只需通過(guo)分析“眼底相”（視網膜圖像）便能(neng)夠偵(zhen)測阿爾茨海默病，準(zhun)確度(du)逾80%。

李(li)文(wen)渝(yu)在2006年的(de)(de)《科學》雜志上(shang)發表了一(yi)篇開創性(xing)的(de)(de)論文(wen)，首次(ci)發現了一(yi)種(zhong)被稱(cheng)為TDP-43蛋白聚集在額顳葉癡(chi)呆(dai)（FTLD）和漸凍(dong)癥（ALS）中(zhong)的(de)(de)作用。

2023年(nian)2月消息，首都醫(yi)科大學宣武醫(yi)院神(shen)經疾病(bing)高(gao)創(chuang)中(zhong)心(xin)主任賈建平在國(guo)際知名阿爾茨海(hai)(hai)默病(bing)研究刊物上(shang)發表論文(wen)，公布了(le)一例被臨床診斷為阿爾茨海(hai)(hai)默病(bing)的19歲患者——這是(shi)迄(qi)今世界(jie)上(shang)最年(nian)輕的阿爾茨海(hai)(hai)默病(bing)例。

檢測試劑

2022年12月8日，羅氏(shi)宣(xuan)布(bu)，其Elecsys β-Amyloid（1-42）和Elecsys Phospho-Tau（181P）CSF檢(jian)測試劑(ji)盒已獲得(de)美國(guo)食品和藥物管理局（FDA）的510（k）上市許可。這是2款針對(dui)正(zheng)接受(shou)評估阿爾茨海默癥的55歲及以上成(cheng)年患者的檢(jian)測試劑(ji)盒。

藥物研發

全球多家制藥公司(si)在(zai)(zai)阿(a)爾(er)茲(zi)海(hai)(hai)默(mo)(mo)病治療(liao)藥物上(shang)都曾投入(ru)，但是針對(dui)β-淀粉樣(yang)蛋白的研究在(zai)(zai)臨(lin)床試(shi)驗環節就(jiu)已經出局，如2012年，輝瑞(rui)、強生等(deng)宣布(bu)停止阿(a)爾(er)茨(ci)海(hai)(hai)默(mo)(mo)癥藥物Bapinuezumab的研發；2018年6月，禮來宣布(bu)，其(qi)和阿(a)斯利康公司(si)正(zheng)在(zai)(zai)停止口服β分泌酶裂解酶（BACE）抑(yi)制劑Lanabecestat治療(liao)阿(a)爾(er)茨(ci)海(hai)(hai)默(mo)(mo)病的全球3期臨(lin)床試(shi)驗。

在阿杜(du)那(nei)單抗(kang)之前，已(yi)經獲(huo)批的幾款藥(yao)物僅僅是(shi)緩解阿爾茲(zi)海默病的癥狀，包(bao)括多(duo)(duo)奈哌齊、卡巴拉汀(ting)、加蘭他敏、美金(jin)剛(gang)以及多(duo)(duo)奈哌齊+美金(jin)剛(gang)復方(fang)制(zhi)劑。

Aduhelm（aducanumab，阿(a)杜那單抗）治療阿(a)爾(er)茨(ci)海默病(bing)患(huan)者，這(zhe)是自2003年以來首個獲批(pi)用于阿(a)爾(er)茨(ci)海默病(bing)的新型療法。

九期一（甘(gan)露(lu)(lu)特(te)鈉(na)膠(jiao)囊），2019年中(zhong)國國家(jia)藥品監(jian)督管理局(ju)有條(tiao)件(jian)批準(zhun)了甘(gan)露(lu)(lu)特(te)鈉(na)膠(jiao)囊（商品名“九期一”）上市(shi)注冊申請。

侖卡奈單抗（lecanemab），這是美國食品藥品管(guan)理(li)局（FDA）2023年1月批準的有史以(yi)來第(di)二種治(zhi)療阿爾茨海默病的藥物。