阿爾茨(ci)海默(mo)病(bing)(AD)是一(yi)種起病(bing)隱匿的(de)進(jin)行(xing)性(xing)發(fa)展(zhan)的(de)神經退行(xing)性(xing)疾病(bing)。臨床上以(yi)記(ji)憶障(zhang)礙(ai)、失語(yu)、失用、失認、視空間技能損害、執行(xing)功能障(zhang)礙(ai)以(yi)及人格和行(xing)為(wei)改變等全面性(xing)癡呆(dai)表現為(wei)特征,病(bing)因(yin)迄今未明。65歲以(yi)前發(fa)病(bing)者,稱早老(lao)性(xing)癡呆(dai);65歲以(yi)后發(fa)病(bing)者稱老(lao)年(nian)性(xing)癡呆(dai)。
2022年(nian)3月,《自然(ran)》雜志子刊《自然(ran)?結構和(he)分子生物學(xue)》在(zai)線(xian)發(fa)表了武漢大學(xue)人民醫院(yuan)神經內科張振濤教授(shou)和(he)特聘(pin)教授(shou)葉克強為(wei)共同通訊作者的(de)研(yan)究成果。這(zhe)一研(yan)究揭示腦內Tau蛋白聚集(ji)的(de)分子機制,為(wei)阿爾茨海默病的(de)藥物研(yan)發(fa)提供了新的(de)靶點。
2022年世界阿爾茨海默病月的主題是“知彼知己 早(zao)(zao)防早(zao)(zao)智——攜(xie)手向(xiang)未來”。
阿(a)爾茨海(hai)默病(AD)是老年期癡(chi)呆最常見(jian)的(de)一(yi)種類(lei)型,患者思(si)維、記(ji)憶(yi)和獨(du)立性(xing)會因此受損,影響生活質量以及死亡,FDA說“這是一(yi)種毀(hui)滅性(xing)疾病”。
從(cong)全球(qiu)來看,據國際阿(a)(a)爾茨(ci)海默(mo)病(bing)協會(hui)(ADI)發(fa)布的《世界(jie)阿(a)(a)爾茨(ci)海默(mo)病(bing)2018年(nian)報(bao)告》顯示,目前(qian)全世界(jie)至少(shao)有5000萬的癡呆患者,到2050年(nian)預計將(jiang)達到1.52億,其中約60%-70%為阿(a)(a)爾茨(ci)海默(mo)病(bing)患者。
阿(a)爾(er)茲海默病的治療難(nan)點在(zai)于其發(fa)病機制(zhi)并未完全清晰。目前,比較公認的機制(zhi)是認為β淀(dian)(dian)粉樣(yang)蛋(dan)白(amyloid-β,Aβ)的生成(cheng)和(he)清除失衡(heng)是神(shen)經元(yuan)變性和(he)癡呆發(fa)生的始(shi)動因素,異常水平(ping)的β-淀(dian)(dian)粉樣(yang)蛋(dan)白在(zai)大腦神(shen)經元(yuan)之間形成(cheng)的斑塊具有神(shen)經毒性,導致神(shen)經元(yuan)變性。
該(gai)病可能(neng)是一組異質(zhi)性(xing)疾病,在多種(zhong)因素(su)(su)(包(bao)括生物和(he)社會心理因素(su)(su))的作用下才(cai)發病。從研究來看,該(gai)病的可能(neng)因素(su)(su)和(he)假說多達30余種(zhong),如(ru)家族(zu)史、女性(xing)、頭部(bu)外傷、低教(jiao)育水平、甲(jia)狀腺病、母(mu)育齡過高或過低、病毒(du)感(gan)染等(deng)。下列因素(su)(su)與該(gai)病發病有關:
1.家族史
絕大(da)部分(fen)的(de)(de)流(liu)行病(bing)學(xue)研(yan)究(jiu)都(dou)提示,家族史是(shi)該(gai)病(bing)的(de)(de)危(wei)險(xian)因素。某(mou)些患者的(de)(de)家屬成員中(zhong)患同(tong)樣疾病(bing)者高于一般(ban)人群,此外還發現(xian)先天愚(yu)型患病(bing)危(wei)險(xian)性增加。進一步的(de)(de)遺(yi)傳(chuan)學(xue)研(yan)究(jiu)證實,該(gai)病(bing)可(ke)能是(shi)常染色(se)體(ti)顯性基因所致(zhi)。最近(jin)通過基因定(ding)位研(yan)究(jiu),發現(xian)腦內淀(dian)粉樣蛋(dan)白的(de)(de)病(bing)理基因位于第21對染色(se)體(ti)。可(ke)見癡呆與遺(yi)傳(chuan)有關是(shi)比較(jiao)肯定(ding)的(de)(de)。
先天愚型(DS)有該(gai)(gai)病(bing)類似病(bing)理改變,DS如活(huo)到成(cheng)(cheng)人(ren)發(fa)生該(gai)(gai)病(bing)幾率約(yue)為100%,已知DS致病(bing)基因位于21號染(ran)色體,乃引起對該(gai)(gai)病(bing)遺(yi)(yi)傳(chuan)學(xue)研(yan)究(jiu)極大(da)興(xing)趣。但該(gai)(gai)病(bing)遺(yi)(yi)傳(chuan)學(xue)研(yan)究(jiu)難(nan)度大(da),多(duo)數研(yan)究(jiu)者發(fa)現(xian)患(huan)(huan)者家庭成(cheng)(cheng)員患(huan)(huan)該(gai)(gai)病(bing)危(wei)險率比一(yi)般人(ren)群約(yue)高3~4倍(bei)。St.George-Hyslop等(1989)復習了該(gai)(gai)病(bing)家系研(yan)究(jiu)資(zi)料,發(fa)現(xian)家庭成(cheng)(cheng)員患(huan)(huan)該(gai)(gai)病(bing)的(de)危(wei)險,父母(mu)為14.4%;同(tong)胞為3.8%~13.9%。用壽(shou)命(ming)統計分(fen)析,FAD一(yi)級親屬患(huan)(huan)該(gai)(gai)病(bing)的(de)危(wei)險率高達50%,而對照組僅10%,這(zhe)些資(zi)料支持部分(fen)發(fa)病(bing)早(zao)的(de)FAD,是(shi)一(yi)組與年(nian)齡相關的(de)顯性常染(ran)色體顯性遺(yi)(yi)傳(chuan);文獻有一(yi)篇(pian)僅女性患(huan)(huan)病(bing)家系,因甚罕見(jian)可(ke)排除X-連鎖遺(yi)(yi)傳(chuan),而多(duo)數散發(fa)病(bing)例可(ke)能是(shi)遺(yi)(yi)傳(chuan)易感性和環境因素相互作用的(de)結果。
與AD有關的(de)遺傳學(xue)位點,已知的(de)至少有以(yi)下4個:早發(fa)型(xing)AD基(ji)(ji)(ji)(ji)因座(zuo)分別位于(yu)(yu)2l、14、1號染色(se)體。相應的(de)可(ke)能(neng)致病基(ji)(ji)(ji)(ji)因為APP、S182和STM-2基(ji)(ji)(ji)(ji)因。遲發(fa)型(xing)AD基(ji)(ji)(ji)(ji)因座(zuo)位于(yu)(yu)19號染色(se)體,可(ke)能(neng)致病基(ji)(ji)(ji)(ji)因為載(zai)脂(zhi)蛋白(bai)E(APOE)基(ji)(ji)(ji)(ji)因。
2.一些軀體疾病
如(ru)(ru)甲狀(zhuang)腺(xian)疾病(bing)(bing)(bing)、免疫系統(tong)疾病(bing)(bing)(bing)、癲(dian)癇等(deng),曾被作(zuo)(zuo)為該(gai)病(bing)(bing)(bing)的(de)(de)危(wei)險(xian)因素研(yan)究(jiu)(jiu)。有(you)(you)(you)(you)甲狀(zhuang)腺(xian)功能減退(tui)史(shi)者(zhe),患該(gai)病(bing)(bing)(bing)的(de)(de)相對(dui)危(wei)險(xian)度高。該(gai)病(bing)(bing)(bing)發(fa)(fa)病(bing)(bing)(bing)前有(you)(you)(you)(you)癲(dian)癇發(fa)(fa)作(zuo)(zuo)史(shi)較(jiao)多。偏頭痛或嚴(yan)重頭痛史(shi)與該(gai)病(bing)(bing)(bing)無關(guan)。不少研(yan)究(jiu)(jiu)發(fa)(fa)現抑郁癥(zheng)史(shi),特(te)別是老年(nian)期抑郁癥(zheng)史(shi)是該(gai)病(bing)(bing)(bing)的(de)(de)危(wei)險(xian)因素。最近的(de)(de)一項病(bing)(bing)(bing)例對(dui)照研(yan)究(jiu)(jiu)認(ren)為,除抑郁癥(zheng)外,其他功能性(xing)精(jing)神障(zhang)礙如(ru)(ru)精(jing)神分裂癥(zheng)和偏執性(xing)精(jing)神病(bing)(bing)(bing)也有(you)(you)(you)(you)關(guan)。曾經作(zuo)(zuo)為該(gai)病(bing)(bing)(bing)危(wei)險(xian)因素研(yan)究(jiu)(jiu)的(de)(de)化學(xue)物(wu)質有(you)(you)(you)(you)重金(jin)屬(shu)鹽、有(you)(you)(you)(you)機(ji)溶劑、殺(sha)蟲劑、藥(yao)品等(deng)。鋁(lv)的(de)(de)作(zuo)(zuo)用一直令人關(guan)注,因為動物(wu)實驗顯示鋁(lv)鹽對(dui)學(xue)習和記(ji)憶(yi)有(you)(you)(you)(you)影(ying)響;流行病(bing)(bing)(bing)學(xue)研(yan)究(jiu)(jiu)提示癡呆的(de)(de)患病(bing)(bing)(bing)率與飲(yin)水中(zhong)鋁(lv)的(de)(de)含量有(you)(you)(you)(you)關(guan)。可(ke)能由于鋁(lv)或硅(gui)等(deng)神經毒素在(zai)體內(nei)的(de)(de)蓄積,加速了(le)衰老過程(cheng)。
3.頭部外傷
頭(tou)(tou)部(bu)(bu)外傷(shang)指(zhi)伴(ban)有(you)意識障礙的頭(tou)(tou)部(bu)(bu)外傷(shang),腦外傷(shang)作為(wei)該(gai)病危(wei)險因素已有(you)較(jiao)多報(bao)道。臨床和流(liu)行病學研究(jiu)提示嚴重腦外傷(shang)可能是某些該(gai)病的病因之一。
4.其他
免疫(yi)系統的進行性衰竭、機體(ti)解毒(du)功(gong)能削弱及慢病毒(du)感染等,以(yi)及喪偶、獨居、經濟困(kun)難、生(sheng)活顛簸等社會心理(li)因素可(ke)成為(wei)發病誘因。
該病(bing)(bing)(bing)起(qi)病(bing)(bing)(bing)緩慢或隱匿,病(bing)(bing)(bing)人(ren)及家人(ren)常說不(bu)清何時(shi)起(qi)病(bing)(bing)(bing)。多(duo)見于70歲(sui)以(yi)上(shang)(男(nan)(nan)性(xing)平均73歲(sui),女(nv)性(xing)為(wei)(wei)75歲(sui))老人(ren),少數(shu)病(bing)(bing)(bing)人(ren)在軀體疾(ji)病(bing)(bing)(bing)、骨折(zhe)或精神受到(dao)刺激后(hou)癥狀迅速(su)明(ming)朗(lang)化。女(nv)性(xing)較(jiao)男(nan)(nan)性(xing)多(duo)(女(nv)∶男(nan)(nan)為(wei)(wei)3∶1)。主(zhu)要表現為(wei)(wei)認知(zhi)功能下(xia)降、精神癥狀和行(xing)為(wei)(wei)障礙(ai)、日常生活能力的(de)逐漸(jian)下(xia)降。根據認知(zhi)能力和身體機能的(de)惡(e)化程度(du)分成三個時(shi)期。
第(di)一階(jie)段(1~3年)
為輕度(du)癡呆期(qi)。表現(xian)為記憶減(jian)退,對(dui)近(jin)事遺忘突出(chu)(chu);判斷能(neng)力下降,病(bing)人(ren)不能(neng)對(dui)事件(jian)進行(xing)分析、思考、判斷,難(nan)(nan)(nan)以處(chu)理復(fu)雜的(de)問題;工(gong)作或家務(wu)勞動漫不經心,不能(neng)獨立進行(xing)購物、經濟事務(wu)等,社交困難(nan)(nan)(nan);盡(jin)管仍能(neng)做些已熟悉的(de)日常工(gong)作,但對(dui)新的(de)事物卻表現(xian)出(chu)(chu)茫然難(nan)(nan)(nan)解,情感淡漠,偶(ou)爾(er)激惹,常有(you)多疑;出(chu)(chu)現(xian)時間(jian)定向障(zhang)礙,對(dui)所處(chu)的(de)場所和人(ren)物能(neng)做出(chu)(chu)定向,對(dui)所處(chu)地理位置定向困難(nan)(nan)(nan),復(fu)雜結(jie)構的(de)視空間(jian)能(neng)力差;言語詞匯少,命名困難(nan)(nan)(nan)。
第二階段(2~10年)
為(wei)(wei)中度癡呆期。表現(xian)為(wei)(wei)遠近(jin)記(ji)憶嚴重(zhong)受(shou)損(sun),簡單結構的視空(kong)間(jian)能力下降,時間(jian)、地點定(ding)向(xiang)障(zhang)礙;在(zai)處理(li)問題、辨別(bie)事物的相似點和差異點方(fang)面(mian)有嚴重(zhong)損(sun)害;不(bu)能獨立進行室(shi)外活(huo)動,在(zai)穿(chuan)衣(yi)、個人衛生以及保持個人儀(yi)表方(fang)面(mian)需要幫助(zhu);計算不(bu)能;出現(xian)各種神經(jing)癥狀(zhuang),可見(jian)失語(yu)、失用和失認;情感由淡漠(mo)變(bian)為(wei)(wei)急躁不(bu)安,常走動不(bu)停,可見(jian)尿失禁(jin)。
第(di)三階段(8~12年)
為重(zhong)度癡(chi)呆(dai)期。患者已經(jing)完全(quan)依賴(lai)照護(hu)者,嚴重(zhong)記(ji)憶力喪失,僅存片段的記(ji)憶;日常生(sheng)活不能自理,大(da)小便失禁,呈現緘默、肢體(ti)僵(jiang)直,查體(ti)可見(jian)錐體(ti)束征陽性(xing),有強握、摸索和吸吮等原始反射。最終昏(hun)迷,一(yi)般死于感染等并發癥。
1.神經心(xin)理學測驗(yan)
簡易精神量表(biao)(MMSE):內(nei)容簡練,測定時間(jian)短,易被(bei)老人接(jie)受,是臨床(chuang)上測查本病智(zhi)能(neng)損害程(cheng)度(du)(du)最(zui)常見的(de)量表(biao)。該量表(biao)總分(fen)(fen)值(zhi)數與文(wen)化(hua)教育程(cheng)度(du)(du)有關,若文(wen)盲≤17分(fen)(fen);小學(xue)程(cheng)度(du)(du)≤20分(fen)(fen);中學(xue)程(cheng)度(du)(du)≤22分(fen)(fen);大(da)學(xue)程(cheng)度(du)(du)≤23分(fen)(fen),則說明存(cun)在認(ren)知(zhi)(zhi)功能(neng)損害。應進一(yi)步進行(xing)詳細(xi)神經心理學(xue)測驗(yan)包(bao)括記憶力(li)(li)、執行(xing)功能(neng)、語(yu)言、運(yun)用和視(shi)空間(jian)能(neng)力(li)(li)等各項認(ren)知(zhi)(zhi)功能(neng)的(de)評估。如(ru)AD評定量表(biao)認(ren)知(zhi)(zhi)部分(fen)(fen)(ADAS-cog)是一(yi)個包(bao)含11個項目的(de)認(ren)知(zhi)(zhi)能(neng)力(li)(li)成套測驗(yan),專門用于檢測AD嚴重程(cheng)度(du)(du)的(de)變(bian)化(hua),但主(zhu)要(yao)用于臨床(chuang)試驗(yan)。
日(ri)常(chang)(chang)生(sheng)活能(neng)力(li)(li)評估:如(ru)日(ri)常(chang)(chang)生(sheng)活能(neng)力(li)(li)評估(ADL)量表可用(yong)于評定患者日(ri)常(chang)(chang)生(sheng)活功能(neng)損害程度(du)。該量表內容有(you)兩部(bu)分(fen):一是軀體生(sheng)活自(zi)理(li)能(neng)力(li)(li)量表,即測(ce)定病人照顧自(zi)己(ji)生(sheng)活的(de)能(neng)力(li)(li)(如(ru)穿衣、脫衣、梳(shu)頭和刷牙(ya)等);二(er)是工(gong)具(ju)使用(yong)能(neng)力(li)(li)量表,即測(ce)定病人使用(yong)日(ri)常(chang)(chang)生(sheng)活工(gong)具(ju)的(de)能(neng)力(li)(li)(如(ru)打電話(hua)、乘公共汽車、自(zi)己(ji)做(zuo)飯等)。后(hou)者更易(yi)受疾病早期認知功能(neng)下降的(de)影響。
行(xing)(xing)為和(he)精(jing)神癥狀(BPSD)的評(ping)(ping)(ping)估:包(bao)括阿爾茨海默(mo)病(bing)行(xing)(xing)為病(bing)理評(ping)(ping)(ping)定(ding)量表(BEHAVE-AD)、神經精(jing)神癥狀問卷(NPI)和(he)Cohen-Mansfield激越問卷(CMAI)等,常需要根據知情(qing)者提供的信息基線評(ping)(ping)(ping)測(ce),不僅(jin)發現癥狀的有(you)無,還能夠評(ping)(ping)(ping)價癥狀頻率、嚴(yan)(yan)重程(cheng)度、對(dui)照料者造成的負擔,重復評(ping)(ping)(ping)估還能監(jian)測(ce)治(zhi)療(liao)效果。Cornell癡呆(dai)(dai)抑(yi)郁(yu)(yu)量表(CSDD)側(ce)重評(ping)(ping)(ping)價癡呆(dai)(dai)的激越和(he)抑(yi)郁(yu)(yu)表現,15項老年(nian)抑(yi)郁(yu)(yu)量表可用于AD抑(yi)郁(yu)(yu)癥狀評(ping)(ping)(ping)價。而CSDD靈敏度和(he)特異性更高,但與癡呆(dai)(dai)的嚴(yan)(yan)重程(cheng)度無關(guan)。
2.血液學檢查
主(zhu)要用(yong)于發(fa)現存在的伴(ban)隨疾(ji)病(bing)或(huo)(huo)并發(fa)癥、發(fa)現潛在的危險因素(su)(su)(su)、排(pai)除其他病(bing)因所致癡呆(dai)。包(bao)括(kuo)血(xue)常規(gui)、血(xue)糖、血(xue)電解質包(bao)括(kuo)血(xue)鈣、腎功能和(he)肝(gan)功能、維(wei)生(sheng)素(su)(su)(su)B12、葉酸水平、甲(jia)狀腺素(su)(su)(su)等指標。對于高危人(ren)群或(huo)(huo)提示(shi)有臨床癥狀的人(ren)群應進行梅(mei)毒、人(ren)體免疫(yi)缺陷病(bing)毒、伯(bo)氏疏螺旋(xuan)體血(xue)清學檢查(cha)。
3.神經影(ying)像學檢查
結構影像學:用于排除其(qi)他潛(qian)在疾病和發現(xian)AD的特異(yi)性影像學表現(xian)。
頭CT(薄層掃描)和(he)MRI(冠狀位(wei))檢查,可顯示(shi)(shi)腦皮(pi)質(zhi)萎縮明顯,特別是海馬(ma)及內(nei)側(ce)顳(nie)葉,支持AD的臨(lin)床診斷。與(yu)CT相(xiang)比,MRI對檢測皮(pi)質(zhi)下(xia)血管改(gai)變(例如關(guan)鍵部(bu)位(wei)梗死)和(he)提示(shi)(shi)有特殊疾病(如多發性(xing)硬化、進行(xing)性(xing)核上性(xing)麻痹(bi)、多系統萎縮、皮(pi)質(zhi)基底節變性(xing)、朊蛋白病、額(e)顳(nie)葉癡呆(dai)等)的改(gai)變更敏感(gan)。
功能性神(shen)經影(ying)像:如正電子掃描(PET)和(he)單(dan)光子發射計算機斷層掃描(SPECT)可提(ti)高(gao)癡呆(dai)診斷可信(xin)度。
18F-脫氧核糖(tang)(tang)葡萄(tao)糖(tang)(tang)正電(dian)子掃描(18FDG-PET)可顯示(shi)顳頂和上顳/后顳區、后扣帶回皮質和楔前葉(xie)葡萄(tao)糖(tang)(tang)代(dai)謝(xie)降低,揭示(shi)AD的特異(yi)(yi)性異(yi)(yi)常(chang)改變。AD晚期可見(jian)額葉(xie)代(dai)謝(xie)減低。18FDG-PET對AD病理學診(zhen)斷的靈敏度為93%,特異(yi)(yi)性為63%,已(yi)成(cheng)為一種實(shi)用性較強的工具(ju),尤其適用于AD與其他癡呆的鑒別(bie)診(zhen)斷。
淀粉樣蛋白(bai)PET成像是一項非(fei)常(chang)有前景的(de)技術,但尚未(wei)得到常(chang)規(gui)應用。
4.腦電圖(EEG)
AD的(de)EEG表(biao)現為α波(bo)減少、θ波(bo)增高、平均頻率(lv)降低的(de)特征。但14%的(de)患者在疾病(bing)早(zao)期(qi)EEG正常。EEG用(yong)于AD的(de)鑒別診斷,可提供朊蛋白病(bing)的(de)早(zao)期(qi)證據,或提示(shi)可能存在中毒-代謝異常、暫(zan)時(shi)性(xing)癲癇性(xing)失憶或其他癲癇疾病(bing)。
5.腦脊液檢測
腦脊液細胞計數、蛋(dan)白(bai)(bai)(bai)質、葡萄糖和(he)蛋(dan)白(bai)(bai)(bai)電泳分析:血管炎、感染或脫(tuo)髓鞘(qiao)疾(ji)病疑似者應進(jin)行(xing)檢(jian)測(ce)。快速進(jin)展(zhan)的癡呆(dai)患者應行(xing)14-3-3蛋(dan)白(bai)(bai)(bai)檢(jian)查,有助于朊蛋(dan)白(bai)(bai)(bai)病的診斷。
腦脊液(ye)(ye)β淀粉(fen)樣(yang)蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)、Tau蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)檢測:AD患者的腦脊液(ye)(ye)中β淀粉(fen)樣(yang)蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(Aβ42)水平下降(由(you)于(yu)Aβ42在腦內(nei)沉(chen)積,使得(de)腦脊液(ye)(ye)中Aβ42含(han)量減少),總(zong)Tau蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)或磷酸(suan)化Tau蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)升高(gao)。研究顯示,Aβ42診(zhen)斷(duan)的靈(ling)敏度86%,特異(yi)性(xing)90%;總(zong)Tau蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)診(zhen)斷(duan)的靈(ling)敏度81%,特異(yi)性(xing)90%;磷酸(suan)化Tau蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)診(zhen)斷(duan)的靈(ling)敏度80%和特異(yi)性(xing)92%;Aβ42和總(zong)Tau蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)聯合診(zhen)斷(duan)AD與對照比較的靈(ling)敏度可(ke)(ke)達(da)85%~94%,特異(yi)性(xing)為(wei)83%~100%。這些標記物可(ke)(ke)用于(yu)支(zhi)持AD診(zhen)斷(duan),但(dan)鑒別(bie)AD與其他(ta)癡呆診(zhen)斷(duan)時特異(yi)性(xing)低(39%~90%)。尚(shang)缺乏統(tong)一的檢測和樣(yang)本處理方法(fa)。
6.基因檢測
可為診(zhen)斷(duan)提(ti)供(gong)參(can)考。淀粉樣(yang)蛋(dan)白前體(ti)蛋(dan)白基因(APP)、早老素1、2基因(PS1、PS2)突變在(zai)家族(zu)性早發型AD中占50%。載脂蛋(dan)白APOE4基因檢測可作為散(san)發性AD的參(can)考依據。
美國國立神經病(bing)語言障礙(ai)卒中研(yan)究所AD及相關疾(ji)病(bing)協會(NINCDS-ADRDA)規定的診(zhen)斷(duan)標準。可能為AD的診(zhen)斷(duan)標準:A加上一個或多(duo)個支(zhi)持性(xing)特征B、C、D或E。
核心診斷標準:
A.出現早期和顯著的情景記憶(yi)障(zhang)礙,包(bao)括以下特征
1.患者(zhe)或知情者(zhe)訴有超過6個月的緩慢(man)進行(xing)性記憶減(jian)退。
2.測(ce)試發(fa)現有嚴(yan)重的情景(jing)記憶(yi)(yi)損害的客觀證據:主要為回憶(yi)(yi)受損,通過暗示或(huo)再認測(ce)試不能顯著(zhu)改善(shan)或(huo)恢(hui)復正常。
3.在AD發(fa)病或AD進展(zhan)時(shi),情景記(ji)憶損(sun)害可(ke)與(yu)其他認知功能改(gai)變獨立或相(xiang)關(guan)。
支持性特征:
B.顳中回萎縮
使用視覺(jue)評(ping)分進行定性評(ping)定(參照特定人群(qun)的年(nian)齡(ling)常模),或對感興趣區進行定量體積(ji)測定(參照特定人群(qun)的年(nian)齡(ling)常模),磁共振顯(xian)示(shi)海馬、內嗅皮質、杏(xing)仁核體積(ji)縮小。
C.異常的腦脊液生物標記
β淀粉樣蛋白(bai)(bai)1-42(Aβ1-42)濃度降低,總Tau蛋白(bai)(bai)濃度升(sheng)高(gao),或磷酸化Tau蛋白(bai)(bai)濃度升(sheng)高(gao),或此(ci)三(san)者的組合(he)。
將來發現(xian)并經驗證的生物標記。
D.PET功(gong)能(neng)神經影像(xiang)(xiang)的特(te)異性成像(xiang)(xiang)
雙側(ce)顳(nie)、頂葉(xie)葡萄糖代謝率(lv)減低。
其他經驗證的配體(ti),包括(kuo)匹茲堡復合物B或1-{6-[(2-18F-氟乙基(ji))-甲(jia)氨基(ji)]-2-萘基(ji)}-亞乙基(ji)丙二氰(18F-FDDNP)。
E.直(zhi)系(xi)親屬中有明確的AD相關的常染色體顯性突變(bian)。
排除標準:
病史(shi):突然發病;早期出現下(xia)列癥狀:步態障礙,癲(dian)癇(xian)發作,行為改(gai)變(bian)。
臨床表(biao)現:局灶性神經(jing)表(biao)現,包(bao)括輕偏(pian)癱,感覺(jue)缺(que)失,視野缺(que)損(sun);早期(qi)錐體外系癥狀。
其他內科疾病(bing),嚴重到足以引起記憶和相關癥狀:非AD癡呆、嚴重抑郁、腦血管病(bing)、中毒和代謝(xie)異常,這(zhe)些還(huan)需要(yao)特殊(shu)檢查。與(yu)感(gan)染性或(huo)血管性損傷(shang)相一(yi)致的顳中回MRI的FLAIR或(huo)T2信號異常。
確診AD的標準(zhun):
如果有以下表(biao)現(xian),即可確診(zhen)AD:既有臨床又(you)有組織病理(腦活檢或尸檢)的證據,與NIA-Reagan要求的AD尸檢確診(zhen)標(biao)準一致(zhi)。兩方面(mian)的標(biao)準必須同時滿足(zu)。
既有(you)臨床又有(you)遺傳學(xue)(1號(hao)、14號(hao)或21號(hao)染色體(ti)的突變(bian))的AD診斷證據;兩方面的標(biao)準必須同(tong)時滿(man)足。
1.對(dui)癥治(zhi)療目的是控制伴(ban)發的精神(shen)病理癥狀(zhuang)
(1)抗焦慮(lv)藥(yao) 如(ru)有焦慮(lv)、激越、失眠(mian)癥狀,可考慮(lv)用(yong)短效苯二(er)氮卓類(lei)藥(yao),如(ru)阿普(pu)唑侖、奧(ao)沙西泮(pan)(去甲羥安(an)定)、勞拉(la)西泮(pan)(羅拉(la))和(he)(he)三唑侖(海樂神)。劑量應小且不(bu)宜長期應用(yong)。警惕過(guo)度(du)鎮靜、嗜睡、言語不(bu)清(qing)、共(gong)濟失調和(he)(he)步態不(bu)穩等(deng)(deng)副(fu)作用(yong)。增加白(bai)天活動有時(shi)比服安(an)眠(mian)藥(yao)更有效。同時(shi)應及時(shi)處理其他可誘發或加劇病人焦慮(lv)和(he)(he)失眠(mian)的軀體病,如(ru)感染、外傷、尿潴留、便秘(mi)等(deng)(deng)。
(2)抗抑(yi)郁(yu)藥(yao)(yao) AD病人中約20%~50%有抑(yi)郁(yu)癥狀。抑(yi)郁(yu)癥狀較(jiao)輕且歷時短(duan)暫(zan)者(zhe),應先予勸導、心理治療、社會支持(chi)、環境(jing)改善(shan)即可緩解。必要時可加用(yong)抗抑(yi)郁(yu)藥(yao)(yao)。去甲替(ti)林和(he)地昔帕明(ming)副(fu)作用(yong)較(jiao)輕,也可選用(yong)多(duo)(duo)塞平(多(duo)(duo)慮平)和(he)馬普替(ti)林。近年(nian)來我國(guo)引進(jin)了(le)一些新型抗抑(yi)郁(yu)藥(yao)(yao),如5-羥色胺再攝取抑(yi)制劑(SSRI)帕羅西汀(ting)(賽(sai)樂特)、氟(fu)西汀(ting)(優克(ke),百優解),口服(fu);舍曲林(左洛(luo)復),口服(fu)。這類(lei)(lei)藥(yao)(yao)的抗膽堿能和(he)心血管副(fu)作用(yong)一般都比(bi)三(san)環類(lei)(lei)輕。但(dan)氟(fu)西汀(ting)半(ban)衰期長,老(lao)年(nian)人宜慎用(yong)。
(3)抗(kang)精神病藥 有(you)助控制病人的(de)行為紊亂、激越、攻擊(ji)性(xing)和(he)幻覺(jue)與(yu)妄想。但(dan)應使用小劑(ji)量,并(bing)及(ji)時停藥,以防發(fa)生毒副(fu)反應。可考慮小劑(ji)量奮乃靜口服。硫(liu)利達嗪(qin)的(de)體位(wei)低血(xue)(xue)壓和(he)錐體外系副(fu)作用較(jiao)氯丙嗪(qin)輕(qing),對老(lao)年病人常見的(de)焦慮、激越有(you)幫(bang)助,是老(lao)年人常用的(de)抗(kang)精神病藥之一,但(dan)易(yi)引起(qi)(qi)心電(dian)圖改(gai)變,宜監測ECG。氟哌啶醇(chun)對鎮(zhen)靜和(he)直立性(xing)低血(xue)(xue)壓作用較(jiao)輕(qing),缺點是容易(yi)引起(qi)(qi)錐體外系反應。
近年臨床常(chang)用一些非(fei)典型抗精(jing)神病(bing)藥如利培酮、奧氮平等,療效較好。心(xin)血管及(ji)錐體外(wai)系副作用較少,適合(he)老年病(bing)人。
2.益智(zhi)藥或(huo)改善認知功能的藥
目的(de)在于改善認知(zhi)功(gong)能(neng),延(yan)緩(huan)疾(ji)病進展(zhan)。這類藥物的(de)研制和(he)開發(fa)方興未(wei)艾,新藥層出不窮,對認知(zhi)功(gong)能(neng)和(he)行為都有一(yi)定(ding)改善,認知(zhi)功(gong)能(neng)評分(fen)也(ye)有所(suo)提高。按益智藥的(de)藥理作(zuo)用可分(fen)為作(zuo)用于神經遞質的(de)藥物、腦血管擴張劑、促腦代謝藥等類,各類之間(jian)的(de)作(zuo)用又互(hu)有交(jiao)叉。
(1)作用(yong)(yong)于(yu)神(shen)經(jing)遞質的(de)藥物(wu) 膽(dan)(dan)堿(jian)(jian)(jian)能(neng)系(xi)統阻滯能(neng)引起(qi)記(ji)憶(yi)、學(xue)習的(de)減退,與(yu)正(zheng)常老年的(de)健忘癥相似(si)。如果加強中(zhong)樞膽(dan)(dan)堿(jian)(jian)(jian)能(neng)活(huo)動(dong),則(ze)可以(yi)改(gai)善老年人的(de)學(xue)習記(ji)憶(yi)能(neng)力。因此,膽(dan)(dan)堿(jian)(jian)(jian)能(neng)系(xi)統改(gai)變與(yu)AD的(de)認(ren)知功(gong)能(neng)損害程度密(mi)切相關,即所(suo)謂的(de)膽(dan)(dan)堿(jian)(jian)(jian)能(neng)假說。擬膽(dan)(dan)堿(jian)(jian)(jian)治(zhi)療目的(de)是(shi)促進(jin)和維持(chi)殘存的(de)膽(dan)(dan)堿(jian)(jian)(jian)能(neng)神(shen)經(jing)元的(de)功(gong)能(neng)。這類(lei)藥主要用(yong)(yong)于(yu)AD的(de)治(zhi)療。
(2)腦代(dai)謝賦(fu)活(huo)藥物 此類藥物的(de)作用較多而復雜,主要是擴張腦血管(guan),增(zeng)加腦皮質細(xi)胞對氧、葡萄(tao)糖、氨基酸和(he)磷脂(zhi)的(de)利用,促進腦細(xi)胞的(de)恢復,改善功能腦細(xi)胞,從而達到提高(gao)記憶力目(mu)的(de)。
由于發(fa)病因素(su)涉及(ji)很多方面,絕(jue)不能單純的(de)(de)藥物治療(liao)。臨床細致科學的(de)(de)護(hu)理對患(huan)者(zhe)行(xing)為矯正、記(ji)憶恢復有著(zhu)至(zhi)關重要的(de)(de)作用。對長期(qi)臥床者(zhe),要注意大小便,定時翻(fan)身擦(ca)背(bei),防止壓瘡(chuang)發(fa)生(sheng)。對興奮不安患(huan)者(zhe),應有家屬陪(pei)護(hu),以免發(fa)生(sheng)意外。注意患(huan)者(zhe)的(de)(de)飲食起居(ju),不能進(jin)食或進(jin)食困難者(zhe)給予(yu)協助(zhu)或鼻飼。加(jia)強對患(huan)者(zhe)的(de)(de)生(sheng)活能力(li)及(ji)記(ji)憶力(li)的(de)(de)訓練。
2022年6月27日,在第二十四(si)屆(jie)中(zhong)國科(ke)協年會閉(bi)幕式上,中(zhong)國科(ke)協隆重(zhong)發(fa)布(bu)10個對科(ke)學發(fa)展具(ju)有導(dao)向作用的前沿科(ke)學問題(ti),其(qi)中(zhong)包括(kuo)“如何早期診斷(duan)無癥(zheng)狀期阿爾茨海默病”。
2022年(nian)7月10日(ri)消息(xi),澳大利亞(ya)弗林德斯大學日(ri)前發布公報說,抑制一(yi)種名為Tau蛋白的蛋白質病(bing)變,可(ke)避免對(dui)腦細胞產生毒性作用而導致記憶功能受損,這有望(wang)成為治療阿爾茨(ci)海默(mo)病(bing)的新靶點。
2022年(nian)9月27日(ri),日(ri)本制藥巨頭衛材(cai)公司和(he)美國(guo)生物技術公司渤健表示:3期臨床試驗(yan)數據顯示,它們共(gong)同(tong)研發的治療阿爾茨海(hai)默病藥物能夠較明顯地減緩早期患者的疾病進程,達到了研究主(zhu)要目標。衛材(cai)計劃2023年(nian)3月底前(qian)在(zai)美國(guo)、歐洲和(he)日(ri)本申(shen)請(qing)取(qu)得藥管部(bu)門使用授權。
2022年11月,南京(jing)醫科大學(xue)(xue)(xue)基礎醫學(xue)(xue)(xue)院(yuan)張志遠教(jiao)授課(ke)(ke)題(ti)組和(he)陸軍軍醫大學(xue)(xue)(xue)全軍免疫學(xue)(xue)(xue)研究所張志仁教(jiao)授課(ke)(ke)題(ti)組,研究發現了調控(kong)外周巨噬細胞清除Aβ的機(ji)制,從而(er)為(wei)阿爾茨海默病的有效(xiao)治療提供了新(xin)思路。相(xiang)關(guan)成果發表于《歐(ou)洲(zhou)分子(zi)生物學(xue)(xue)(xue)學(xue)(xue)(xue)會期刊(kan)》。
2022年11月,英國(guo)卡迪夫大學(Cardiff University)失智癥研(yan)究所組成的(de)(de)(de)一個國(guo)際團隊,對來自(zi)阿爾(er)(er)茨(ci)海默病(bing)(bing)患者和健康(kang)人的(de)(de)(de)32,000個遺傳(chuan)密碼(ma)進行了(le)比較。這(zhe)項研(yan)究發(fa)現了(le)一些(xie)導致(zhi)阿爾(er)(er)茨(ci)海默病(bing)(bing)發(fa)展(zhan)的(de)(de)(de)新基因和這(zhe)些(xie)基因中的(de)(de)(de)特定突變(bian)。他們在(zai) ATP8B4和ABCA1基因中發(fa)現了(le)罕見的(de)(de)(de)破(po)壞性基因突變(bian),這(zhe)可能(neng)會(hui)增加患阿爾(er)(er)茨(ci)海默病(bing)(bing)的(de)(de)(de)風險。研(yan)究結果于近日發(fa)表在(zai)《自(zi)然-遺傳(chuan)學》(Nature Genetics)雜志上。研(yan)究題目“Exome sequencing identifies rare damaging variants in ATP8B4 and ABCA1 as risk factors for Alzheimer’s disease”(外顯子組測序鑒定出 ATP8B4 和 ABCA1 中罕見的(de)(de)(de)破(po)壞性變(bian)異是阿爾(er)(er)茨(ci)海默病(bing)(bing)的(de)(de)(de)危險因素)。
2022年11月30日,香港(gang)中(zhong)文大學公布,由港(gang)中(zhong)大醫(yi)學院領導的(de)國際團隊成功研發全球首(shou)個人工智能系統,只需通過(guo)分析“眼底相”(視網膜圖像)便能夠偵測阿爾(er)茨(ci)海默病(bing),準確度逾80%。
李文渝在2006年的《科學》雜志上發(fa)表了一篇(pian)開創性的論文,首次發(fa)現(xian)了一種被(bei)稱為TDP-43蛋白聚集在額(e)顳(nie)葉(xie)癡呆(dai)(FTLD)和(he)漸凍癥(zheng)(ALS)中的作用。
2023年2月(yue)消息,首都醫科(ke)大學(xue)宣武(wu)醫院神經疾病(bing)高創中心主任賈建平在國際知名阿爾(er)茨海(hai)(hai)默病(bing)研究刊物上(shang)發表(biao)論文(wen),公布了(le)一例(li)(li)被臨床診斷為阿爾(er)茨海(hai)(hai)默病(bing)的19歲患者——這是迄今世界上(shang)最年輕的阿爾(er)茨海(hai)(hai)默病(bing)例(li)(li)。
2022年12月8日(ri),羅(luo)氏宣布,其Elecsys β-Amyloid(1-42)和Elecsys Phospho-Tau(181P)CSF檢測試(shi)(shi)劑盒已(yi)獲得美(mei)國(guo)食品和藥物管理(li)局(FDA)的(de)510(k)上(shang)市許可。這是2款針對正接(jie)受評估阿爾茨海默癥(zheng)的(de)55歲及以(yi)上(shang)成年患(huan)者的(de)檢測試(shi)(shi)劑盒。
全球多(duo)家制(zhi)(zhi)藥公(gong)(gong)司在阿爾茲海(hai)默病治(zhi)療(liao)藥物上(shang)都曾投入,但是針對β-淀粉(fen)樣蛋白的(de)(de)研(yan)究在臨床試(shi)驗(yan)環節就(jiu)已經出(chu)局,如2012年,輝瑞、強生(sheng)等宣布停止(zhi)阿爾茨海(hai)默癥藥物Bapinuezumab的(de)(de)研(yan)發;2018年6月,禮(li)來宣布,其和阿斯利康(kang)公(gong)(gong)司正在停止(zhi)口服β分泌酶裂解(jie)酶(BACE)抑制(zhi)(zhi)劑Lanabecestat治(zhi)療(liao)阿爾茨海(hai)默病的(de)(de)全球3期(qi)臨床試(shi)驗(yan)。
在阿杜那單抗(kang)之(zhi)前,已(yi)經獲(huo)批的幾款藥物僅僅是(shi)緩解阿爾(er)茲海默病的癥狀,包括(kuo)多奈哌齊、卡巴拉汀、加(jia)蘭他敏、美金(jin)剛(gang)以(yi)及(ji)多奈哌齊+美金(jin)剛(gang)復方制劑。
Aduhelm(aducanumab,阿杜(du)那單(dan)抗)治療(liao)阿爾茨海默(mo)病患者,這是(shi)自2003年(nian)以來首(shou)個獲批用(yong)于阿爾茨海默(mo)病的(de)新(xin)型(xing)療(liao)法(fa)。
九期一(yi)(甘(gan)露特鈉(na)膠囊),2019年中(zhong)國(guo)國(guo)家藥品(pin)監督管理局有條(tiao)件(jian)批準(zhun)了甘(gan)露特鈉(na)膠囊(商品(pin)名“九期一(yi)”)上市注冊申請(qing)。
侖(lun)卡奈單抗(lecanemab),這是美國食品藥品管理局(FDA)2023年1月批準的有史以來第(di)二(er)種治療(liao)阿爾茨海默病的藥物(wu)。