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阿爾茨海(hai)默(mo)病(bing)（AD）是一種起病(bing)隱匿的(de)進行性(xing)發展(zhan)的(de)神經退行性(xing)疾(ji)病(bing)。臨床上以(yi)記憶障(zhang)礙(ai)、失語、失用(yong)、失認、視空間技能損害、執行功(gong)能障(zhang)礙(ai)以(yi)及(ji)人(ren)格和行為改變(bian)等全面性(xing)癡(chi)呆(dai)(dai)表現為特征，病(bing)因迄今(jin)未明(ming)。65歲以(yi)前(qian)發病(bing)者，稱(cheng)早(zao)老(lao)性(xing)癡(chi)呆(dai)(dai)；65歲以(yi)后發病(bing)者稱(cheng)老(lao)年性(xing)癡(chi)呆(dai)(dai)。

2022年3月，《自(zi)然》雜志子(zi)刊(kan)《自(zi)然?結(jie)構(gou)和分(fen)子(zi)生物學(xue)》在線(xian)發表了武漢大學(xue)人民醫(yi)院神經內(nei)科張(zhang)振濤(tao)教授(shou)(shou)和特聘教授(shou)(shou)葉克強(qiang)為共同(tong)通訊作者的(de)研(yan)究(jiu)成(cheng)果。這一研(yan)究(jiu)揭示腦(nao)內(nei)Tau蛋白(bai)聚集的(de)分(fen)子(zi)機制，為阿爾茨海默病(bing)的(de)藥物研(yan)發提供了新的(de)靶點。

2022年世界阿爾茨海默病月的主題(ti)是“知彼知己 早(zao)防早(zao)智(zhi)——攜手(shou)向未來”。

簡介

阿爾茨海默病（AD）是老年期(qi)癡呆最(zui)常見的一種類型(xing)，患者思(si)維(wei)、記憶和獨立性會因(yin)此受損，影響生活(huo)質量以及死亡，FDA說“這是一種毀(hui)滅(mie)性疾病”。

從全球來看，據國際阿(a)爾茨海默病(bing)協會(hui)（ADI）發布的(de)《世界阿(a)爾茨海默病(bing)2018年(nian)報告》顯示，目(mu)前全世界至少有5000萬的(de)癡呆(dai)患者，到(dao)2050年(nian)預(yu)計將達到(dao)1.52億，其中約60%-70%為阿(a)爾茨海默病(bing)患者。

阿爾(er)茲(zi)海默病(bing)的(de)(de)治療(liao)難點在于其發(fa)病(bing)機制并未完(wan)全(quan)清晰。目前，比較(jiao)公認(ren)(ren)的(de)(de)機制是認(ren)(ren)為(wei)β淀(dian)粉樣(yang)蛋(dan)白（amyloid-β，Aβ）的(de)(de)生成和清除失衡(heng)是神(shen)經(jing)元變(bian)性(xing)(xing)和癡呆發(fa)生的(de)(de)始動因素，異常水(shui)平的(de)(de)β-淀(dian)粉樣(yang)蛋(dan)白在大腦神(shen)經(jing)元之間(jian)形成的(de)(de)斑塊具有神(shen)經(jing)毒(du)性(xing)(xing)，導致神(shen)經(jing)元變(bian)性(xing)(xing)。

病因

該病(bing)(bing)可能是一(yi)組異(yi)質性(xing)疾病(bing)(bing)，在(zai)多種因(yin)素(su)(su)（包括生物和社會心理因(yin)素(su)(su)）的(de)作用下才發病(bing)(bing)。從研究來看，該病(bing)(bing)的(de)可能因(yin)素(su)(su)和假(jia)說多達(da)30余種，如家族史、女(nv)性(xing)、頭部(bu)外(wai)傷(shang)、低(di)教育水(shui)平、甲狀腺病(bing)(bing)、母育齡(ling)過(guo)高或(huo)過(guo)低(di)、病(bing)(bing)毒感染等。下列因(yin)素(su)(su)與該病(bing)(bing)發病(bing)(bing)有關(guan)：

1.家族史

絕大部分的(de)流(liu)行病(bing)(bing)學研究(jiu)都提示，家族史是(shi)該(gai)病(bing)(bing)的(de)危(wei)險因素。某(mou)些患(huan)者(zhe)的(de)家屬成員(yuan)中患(huan)同樣(yang)疾(ji)病(bing)(bing)者(zhe)高于(yu)(yu)一(yi)(yi)般人群，此外(wai)還發現先天愚型患(huan)病(bing)(bing)危(wei)險性(xing)(xing)增加(jia)。進一(yi)(yi)步的(de)遺傳學研究(jiu)證實，該(gai)病(bing)(bing)可能是(shi)常染(ran)色體顯(xian)性(xing)(xing)基(ji)因所致。最近通過基(ji)因定(ding)位研究(jiu)，發現腦內淀粉(fen)樣(yang)蛋白的(de)病(bing)(bing)理基(ji)因位于(yu)(yu)第21對(dui)染(ran)色體。可見癡呆(dai)與遺傳有關是(shi)比較(jiao)肯定(ding)的(de)。

先(xian)天愚型（DS）有該(gai)病(bing)類似病(bing)理改(gai)變，DS如(ru)活(huo)到成(cheng)人發生該(gai)病(bing)幾率(lv)約(yue)(yue)為(wei)100%，已(yi)知DS致病(bing)基因位于21號染(ran)色(se)體(ti)，乃引起對該(gai)病(bing)遺傳(chuan)(chuan)學研究(jiu)極大(da)興(xing)趣。但該(gai)病(bing)遺傳(chuan)(chuan)學研究(jiu)難度大(da)，多(duo)數(shu)研究(jiu)者(zhe)發現(xian)患(huan)者(zhe)家(jia)庭(ting)成(cheng)員患(huan)該(gai)病(bing)危險率(lv)比一(yi)(yi)般(ban)人群約(yue)(yue)高(gao)3~4倍。St.George-Hyslop等（1989）復習了該(gai)病(bing)家(jia)系研究(jiu)資料，發現(xian)家(jia)庭(ting)成(cheng)員患(huan)該(gai)病(bing)的危險，父母為(wei)14.4%；同胞為(wei)3.8%～13.9%。用壽命(ming)統計分析，FAD一(yi)(yi)級(ji)親屬(shu)患(huan)該(gai)病(bing)的危險率(lv)高(gao)達50%，而(er)對照組僅10%，這些資料支持部分發病(bing)早的FAD，是(shi)一(yi)(yi)組與(yu)年(nian)齡相關(guan)的顯性常(chang)染(ran)色(se)體(ti)顯性遺傳(chuan)(chuan)；文(wen)獻有一(yi)(yi)篇僅女性患(huan)病(bing)家(jia)系，因甚(shen)罕見可排(pai)除X-連鎖遺傳(chuan)(chuan)，而(er)多(duo)數(shu)散發病(bing)例(li)可能是(shi)遺傳(chuan)(chuan)易感性和環境因素相互作用的結果。

與AD有關的遺傳學位(wei)點，已知的至少有以下(xia)4個：早發(fa)(fa)型(xing)(xing)AD基(ji)因座分別位(wei)于(yu)2l、14、1號染(ran)色體。相應的可(ke)能致病基(ji)因為APP、S182和STM-2基(ji)因。遲發(fa)(fa)型(xing)(xing)AD基(ji)因座位(wei)于(yu)19號染(ran)色體，可(ke)能致病基(ji)因為載(zai)脂(zhi)蛋白E（APOE）基(ji)因。

2.一(yi)些(xie)軀體疾病

如(ru)甲(jia)狀腺(xian)疾病(bing)(bing)、免疫系統疾病(bing)(bing)、癲癇等(deng)，曾(ceng)被作為(wei)該(gai)(gai)病(bing)(bing)的(de)危險(xian)因素(su)(su)研(yan)究(jiu)。有(you)甲(jia)狀腺(xian)功能減退史(shi)者，患該(gai)(gai)病(bing)(bing)的(de)相對危險(xian)度高。該(gai)(gai)病(bing)(bing)發病(bing)(bing)前有(you)癲癇發作史(shi)較多。偏(pian)頭(tou)痛(tong)或嚴重頭(tou)痛(tong)史(shi)與該(gai)(gai)病(bing)(bing)無關。不少(shao)研(yan)究(jiu)發現抑(yi)(yi)(yi)郁(yu)癥(zheng)史(shi)，特別是老(lao)年期抑(yi)(yi)(yi)郁(yu)癥(zheng)史(shi)是該(gai)(gai)病(bing)(bing)的(de)危險(xian)因素(su)(su)。最近的(de)一項病(bing)(bing)例對照(zhao)研(yan)究(jiu)認為(wei)，除抑(yi)(yi)(yi)郁(yu)癥(zheng)外，其他(ta)功能性(xing)精(jing)神障礙如(ru)精(jing)神分裂癥(zheng)和(he)偏(pian)執性(xing)精(jing)神病(bing)(bing)也有(you)關。曾(ceng)經(jing)作為(wei)該(gai)(gai)病(bing)(bing)危險(xian)因素(su)(su)研(yan)究(jiu)的(de)化學物(wu)質有(you)重金屬(shu)鹽、有(you)機(ji)溶劑、殺(sha)蟲劑、藥品等(deng)。鋁(lv)的(de)作用(yong)一直令人關注，因為(wei)動物(wu)實驗顯示鋁(lv)鹽對學習和(he)記憶有(you)影(ying)響；流行(xing)病(bing)(bing)學研(yan)究(jiu)提示癡呆的(de)患病(bing)(bing)率與飲(yin)水中鋁(lv)的(de)含量有(you)關。可能由于(yu)鋁(lv)或硅(gui)等(deng)神經(jing)毒素(su)(su)在體內的(de)蓄(xu)積，加速了衰(shuai)老(lao)過(guo)程。

3.頭部外傷

頭部外(wai)傷(shang)(shang)指伴有(you)意識障(zhang)礙的頭部外(wai)傷(shang)(shang)，腦外(wai)傷(shang)(shang)作(zuo)為(wei)該病(bing)(bing)(bing)危險因素已有(you)較多報(bao)道。臨床(chuang)和流行病(bing)(bing)(bing)學研究提示(shi)嚴重腦外(wai)傷(shang)(shang)可能(neng)是(shi)某些該病(bing)(bing)(bing)的病(bing)(bing)(bing)因之一。

4.其他

免疫系統的進(jin)行性衰竭(jie)、機(ji)體解毒功能削弱及慢病毒感(gan)染等(deng)，以及喪(sang)偶、獨居、經(jing)濟困難、生活顛簸等(deng)社會心理因(yin)素(su)可成為(wei)發病誘因(yin)。

臨床表現

該病起(qi)病緩慢或隱匿，病人及家(jia)人常說(shuo)不清何時起(qi)病。多(duo)(duo)見(jian)于70歲(sui)以上(shang)（男性(xing)平均73歲(sui)，女性(xing)為(wei)75歲(sui)）老人，少(shao)數病人在軀體(ti)疾病、骨折或精神受到刺激后癥狀迅速明朗化(hua)。女性(xing)較(jiao)男性(xing)多(duo)(duo)（女∶男為(wei)3∶1）。主要表現為(wei)認(ren)(ren)知功能(neng)下降、精神癥狀和(he)行為(wei)障礙、日(ri)常生活能(neng)力(li)的逐漸下降。根(gen)據認(ren)(ren)知能(neng)力(li)和(he)身體(ti)機能(neng)的惡(e)化(hua)程度分成(cheng)三(san)個時期。

第(di)一階段（1～3年）

為輕(qing)度癡呆期。表(biao)(biao)現為記憶(yi)減退，對近事(shi)遺忘突(tu)出(chu)(chu)；判(pan)斷(duan)能(neng)(neng)力(li)下降，病人不(bu)(bu)能(neng)(neng)對事(shi)件進(jin)行(xing)分析、思考、判(pan)斷(duan)，難(nan)以處理(li)復(fu)雜的(de)(de)問(wen)題；工作或家務勞動漫不(bu)(bu)經(jing)心，不(bu)(bu)能(neng)(neng)獨立進(jin)行(xing)購物、經(jing)濟(ji)事(shi)務等，社交困(kun)難(nan)；盡管(guan)仍能(neng)(neng)做(zuo)些已(yi)熟悉的(de)(de)日(ri)常工作，但對新的(de)(de)事(shi)物卻表(biao)(biao)現出(chu)(chu)茫然(ran)難(nan)解(jie)，情(qing)感(gan)淡(dan)漠(mo)，偶爾(er)激惹，常有多疑；出(chu)(chu)現時間定(ding)向(xiang)(xiang)障(zhang)礙，對所處的(de)(de)場(chang)所和(he)人物能(neng)(neng)做(zuo)出(chu)(chu)定(ding)向(xiang)(xiang)，對所處地理(li)位置定(ding)向(xiang)(xiang)困(kun)難(nan)，復(fu)雜結構的(de)(de)視空間能(neng)(neng)力(li)差；言語詞(ci)匯少(shao)，命(ming)名困(kun)難(nan)。

第二(er)階(jie)段（2～10年）

為(wei)中度癡呆期。表現(xian)為(wei)遠(yuan)近(jin)記憶嚴重受(shou)損(sun)，簡(jian)單結構的(de)視空間能力下降(jiang)，時(shi)間、地點(dian)定(ding)向障礙；在處理問題(ti)、辨別事(shi)物的(de)相似點(dian)和差(cha)異點(dian)方(fang)面(mian)有嚴重損(sun)害；不(bu)能獨立進行室外活(huo)動，在穿衣(yi)、個(ge)(ge)人衛生(sheng)以及保持個(ge)(ge)人儀表方(fang)面(mian)需(xu)要幫助；計算不(bu)能；出現(xian)各種神經癥狀(zhuang)，可(ke)見(jian)失語、失用和失認；情感由淡(dan)漠變為(wei)急躁不(bu)安，常走動不(bu)停，可(ke)見(jian)尿失禁。

第三階段（8～12年）

為(wei)重度癡呆期(qi)。患者(zhe)已經完全依賴(lai)照護者(zhe)，嚴重記憶(yi)力喪失，僅存片段的記憶(yi)；日常(chang)生活不能自理，大小便失禁，呈現緘默、肢(zhi)體僵直，查體可見錐體束征陽(yang)性，有強握、摸索和吸吮等原始反射。最終昏(hun)迷，一般死于感染等并發(fa)癥。

檢查

1.神(shen)經心理學(xue)測驗(yan)

簡易精神量表(biao)（MMSE）：內(nei)容簡練，測(ce)定時間(jian)短(duan)，易被老(lao)人(ren)接受，是(shi)臨床(chuang)上測(ce)查本病(bing)智能(neng)損害程(cheng)度(du)最常見的(de)量表(biao)。該量表(biao)總分(fen)(fen)值數與(yu)文化教育程(cheng)度(du)有關，若文盲≤17分(fen)(fen)；小學(xue)程(cheng)度(du)≤20分(fen)(fen)；中學(xue)程(cheng)度(du)≤22分(fen)(fen)；大學(xue)程(cheng)度(du)≤23分(fen)(fen)，則說明存在認(ren)知功(gong)(gong)能(neng)損害。應進(jin)一(yi)步進(jin)行詳細神經心理學(xue)測(ce)驗(yan)包括記憶力、執(zhi)行功(gong)(gong)能(neng)、語言、運用(yong)和視空間(jian)能(neng)力等各項認(ren)知功(gong)(gong)能(neng)的(de)評(ping)估(gu)。如AD評(ping)定量表(biao)認(ren)知部分(fen)(fen)（ADAS-cog）是(shi)一(yi)個包含11個項目的(de)認(ren)知能(neng)力成套測(ce)驗(yan)，專門用(yong)于檢測(ce)AD嚴(yan)重程(cheng)度(du)的(de)變化，但主要用(yong)于臨床(chuang)試驗(yan)。

日(ri)常生(sheng)(sheng)活(huo)能(neng)(neng)力評估(gu)：如(ru)日(ri)常生(sheng)(sheng)活(huo)能(neng)(neng)力評估(gu)（ADL）量(liang)表(biao)可(ke)用(yong)于評定(ding)患(huan)者(zhe)日(ri)常生(sheng)(sheng)活(huo)功能(neng)(neng)損害程度(du)。該量(liang)表(biao)內容有兩部(bu)分(fen)：一是軀體生(sheng)(sheng)活(huo)自(zi)理能(neng)(neng)力量(liang)表(biao)，即測定(ding)病(bing)(bing)人照(zhao)顧自(zi)己生(sheng)(sheng)活(huo)的能(neng)(neng)力（如(ru)穿衣、脫衣、梳頭和刷牙等）；二(er)是工(gong)具使用(yong)能(neng)(neng)力量(liang)表(biao)，即測定(ding)病(bing)(bing)人使用(yong)日(ri)常生(sheng)(sheng)活(huo)工(gong)具的能(neng)(neng)力（如(ru)打電話、乘公(gong)共汽車、自(zi)己做飯等）。后者(zhe)更易受疾病(bing)(bing)早(zao)期(qi)認知(zhi)功能(neng)(neng)下降的影響。

行為和精神(shen)(shen)癥(zheng)(zheng)狀（BPSD）的評(ping)估(gu)：包(bao)括阿爾茨海默病(bing)行為病(bing)理(li)評(ping)定量表(biao)（BEHAVE-AD）、神(shen)(shen)經(jing)精神(shen)(shen)癥(zheng)(zheng)狀問卷(juan)（NPI）和Cohen-Mansfield激越問卷(juan)（CMAI）等，常需要根據知情者提供的信(xin)息基(ji)線評(ping)測(ce)(ce)，不(bu)僅發(fa)現癥(zheng)(zheng)狀的有無，還能夠評(ping)價癥(zheng)(zheng)狀頻率、嚴(yan)重程度、對照料者造(zao)成的負擔，重復評(ping)估(gu)還能監測(ce)(ce)治療效(xiao)果。Cornell癡呆(dai)抑郁量表(biao)（CSDD）側(ce)重評(ping)價癡呆(dai)的激越和抑郁表(biao)現，15項老(lao)年(nian)抑郁量表(biao)可用于AD抑郁癥(zheng)(zheng)狀評(ping)價。而CSDD靈敏度和特異性更高，但與(yu)癡呆(dai)的嚴(yan)重程度無關。

2.血液學檢查

主要用于(yu)發現(xian)(xian)存在的(de)(de)伴隨疾(ji)病或并發癥、發現(xian)(xian)潛(qian)在的(de)(de)危(wei)險因素、排除其(qi)他病因所致癡(chi)呆。包(bao)括(kuo)血常規、血糖、血電(dian)解質包(bao)括(kuo)血鈣、腎功能(neng)和(he)肝功能(neng)、維生素B12、葉酸水平、甲狀(zhuang)腺素等指標。對于(yu)高危(wei)人(ren)(ren)群或提示有臨床癥狀(zhuang)的(de)(de)人(ren)(ren)群應進行梅毒、人(ren)(ren)體免疫缺陷病毒、伯氏疏螺旋體血清學檢(jian)查(cha)。

3.神經影(ying)像學檢查

結構(gou)影像(xiang)學：用于排(pai)除(chu)其他(ta)潛在疾病和發現(xian)AD的特異性影像(xiang)學表現(xian)。

頭CT（薄層(ceng)掃描）和MRI（冠狀位）檢查，可(ke)顯示(shi)腦皮(pi)質(zhi)萎縮(suo)明(ming)顯，特別(bie)是海馬及(ji)內(nei)側顳(nie)葉，支持AD的(de)臨(lin)床(chuang)診斷。與CT相比，MRI對檢測皮(pi)質(zhi)下血管改變(bian)（例如關鍵部位梗死）和提示(shi)有特殊疾病(bing)（如多發(fa)性(xing)硬化、進行性(xing)核上性(xing)麻痹、多系統萎縮(suo)、皮(pi)質(zhi)基(ji)底(di)節(jie)變(bian)性(xing)、朊蛋白病(bing)、額(e)顳(nie)葉癡呆等）的(de)改變(bian)更敏感。

功能性神經影(ying)像(xiang)：如正(zheng)電子掃描（PET）和單光子發射計算機斷層掃描（SPECT）可提高(gao)癡呆(dai)診斷可信(xin)度。

18F-脫氧(yang)核(he)糖葡(pu)萄(tao)糖正電子掃描（18FDG-PET）可顯示(shi)顳頂和上顳/后顳區、后扣帶回皮質和楔前(qian)葉(xie)葡(pu)萄(tao)糖代謝降低(di)，揭示(shi)AD的特異性異常改變。AD晚(wan)期可見額(e)葉(xie)代謝減低(di)。18FDG-PET對AD病理(li)學診斷的靈敏(min)度為93%，特異性為63%，已成為一種(zhong)實(shi)用性較強的工具，尤(you)其(qi)適用于(yu)AD與其(qi)他癡呆的鑒別診斷。

淀粉樣蛋(dan)白PET成像是(shi)一項非常(chang)有前景的(de)技(ji)術，但尚未得到常(chang)規應用。

4.腦電圖（EEG）

AD的EEG表現為α波減少(shao)、θ波增高、平均頻(pin)率(lv)降低的特征。但14%的患者在(zai)疾(ji)(ji)病早期EEG正(zheng)常。EEG用于AD的鑒別(bie)診斷，可(ke)提供(gong)朊(ruan)蛋白病的早期證據，或提示可(ke)能(neng)存在(zai)中毒-代(dai)謝異常、暫(zan)時性癲(dian)癇(xian)性失憶或其他癲(dian)癇(xian)疾(ji)(ji)病。

5.腦脊液檢測

腦脊液細胞計數、蛋(dan)白(bai)質、葡(pu)萄糖和蛋(dan)白(bai)電(dian)泳分析：血管(guan)炎、感染或(huo)脫髓鞘疾(ji)病疑似者應(ying)(ying)進行(xing)檢測。快速進展的癡呆患(huan)者應(ying)(ying)行(xing)14-3-3蛋(dan)白(bai)檢查(cha)，有助于朊蛋(dan)白(bai)病的診(zhen)斷。

腦(nao)脊(ji)(ji)液β淀粉樣蛋(dan)(dan)白、Tau蛋(dan)(dan)白檢測：AD患者的(de)腦(nao)脊(ji)(ji)液中β淀粉樣蛋(dan)(dan)白（Aβ42）水平下降（由于Aβ42在腦(nao)內沉積，使得腦(nao)脊(ji)(ji)液中Aβ42含(han)量減少），總(zong)(zong)Tau蛋(dan)(dan)白或磷酸化Tau蛋(dan)(dan)白升高。研究顯示(shi)，Aβ42診(zhen)斷(duan)(duan)的(de)靈(ling)敏度(du)86%，特(te)異性90%；總(zong)(zong)Tau蛋(dan)(dan)白診(zhen)斷(duan)(duan)的(de)靈(ling)敏度(du)81%，特(te)異性90%；磷酸化Tau蛋(dan)(dan)白診(zhen)斷(duan)(duan)的(de)靈(ling)敏度(du)80%和特(te)異性92%；Aβ42和總(zong)(zong)Tau蛋(dan)(dan)白聯合診(zhen)斷(duan)(duan)AD與(yu)對照(zhao)比較(jiao)的(de)靈(ling)敏度(du)可(ke)達85%～94%，特(te)異性為83%～100%。這些標記物(wu)可(ke)用于支持AD診(zhen)斷(duan)(duan)，但鑒別AD與(yu)其(qi)他癡(chi)呆診(zhen)斷(duan)(duan)時特(te)異性低(di)（39%～90%）。尚缺乏統一的(de)檢測和樣本處理方法(fa)。

6.基因檢測

可為診斷(duan)提供(gong)參考。淀粉樣蛋白(bai)前體蛋白(bai)基因(yin)（APP）、早老素(su)1、2基因(yin)（PS1、PS2）突(tu)變在家族性早發型AD中(zhong)占50%。載脂蛋白(bai)APOE4基因(yin)檢測可作為散發性AD的參考依據。

診斷

美國(guo)國(guo)立(li)神(shen)經(jing)病語言障礙(ai)卒中研究所AD及相關疾病協(xie)會（NINCDS-ADRDA）規定的(de)診斷(duan)標準。可能(neng)為AD的(de)診斷(duan)標準:A加上一個或(huo)多個支(zhi)持性特征B、C、D或(huo)E。

核心診斷標準:

A.出現早期和顯著的情景(jing)記憶障礙，包(bao)括以下特征

1.患者(zhe)或(huo)知(zhi)情者(zhe)訴有超(chao)過6個月(yue)的緩(huan)慢(man)進行性記憶減退。

2.測試(shi)發現有嚴重的情景記憶(yi)損害的客(ke)觀證據(ju):主要為(wei)回憶(yi)受損，通過暗示(shi)或(huo)再(zai)認測試(shi)不能顯著改善(shan)或(huo)恢(hui)復(fu)正常。

3.在AD發病或(huo)(huo)AD進(jin)展(zhan)時，情景記(ji)憶(yi)損害可與其(qi)他(ta)認知功能改變獨立或(huo)(huo)相關。

支持性特征:

B.顳中回萎縮

使用視(shi)覺評分進行定(ding)(ding)性評定(ding)(ding)（參照特定(ding)(ding)人群的(de)年(nian)齡(ling)(ling)常(chang)模(mo)），或對感興(xing)趣(qu)區進行定(ding)(ding)量體(ti)積(ji)測定(ding)(ding)（參照特定(ding)(ding)人群的(de)年(nian)齡(ling)(ling)常(chang)模(mo)），磁共振(zhen)顯示(shi)海馬、內嗅皮質、杏仁核體(ti)積(ji)縮小。

C.異常的腦脊液生物標記

β淀粉樣(yang)蛋白(bai)1-42（Aβ1-42）濃度降低，總(zong)Tau蛋白(bai)濃度升高，或磷酸化Tau蛋白(bai)濃度升高，或此(ci)三者的組合。

將來發現并經驗證(zheng)的(de)生物標(biao)記。

D.PET功能神經影(ying)像(xiang)的特(te)異性(xing)成像(xiang)

雙側顳、頂葉葡萄糖代謝(xie)率減低(di)。

其他經驗證的配體，包括匹茲堡復合物B或1-{6-[（2-18F-氟(fu)乙基(ji)）-甲(jia)氨基(ji)]-2-萘基(ji)}-亞乙基(ji)丙二氰（18F-FDDNP）。

E.直(zhi)系親屬中有明確的AD相關的常染色體(ti)顯性突(tu)變。

排除標準：

病史：突然發(fa)病；早期出現下列癥(zheng)狀：步態(tai)障(zhang)礙，癲癇發(fa)作，行(xing)為(wei)改變。

臨床表現：局灶(zao)性神經表現，包括(kuo)輕偏癱，感覺缺(que)失，視野缺(que)損；早(zao)期錐(zhui)體外系(xi)癥狀。

其他內科疾病(bing)，嚴(yan)重到足以(yi)引起記憶和相(xiang)關癥狀：非AD癡呆(dai)、嚴(yan)重抑郁、腦血(xue)管(guan)病(bing)、中毒和代謝(xie)異(yi)常，這些還(huan)需(xu)要特殊檢(jian)查。與感染(ran)性或血(xue)管(guan)性損傷相(xiang)一(yi)致的顳中回MRI的FLAIR或T2信號(hao)異(yi)常。

確診AD的標準：

如果(guo)有以(yi)下表現(xian)，即可確診AD：既有臨床又(you)有組織(zhi)病理（腦活檢或尸檢）的證據，與(yu)NIA-Reagan要求(qiu)的AD尸檢確診標準一致。兩方面的標準必須同(tong)時滿足。

既(ji)有臨床又有遺傳學（1號(hao)、14號(hao)或21號(hao)染色體(ti)的(de)突變）的(de)AD診斷證據；兩方面(mian)的(de)標準必須同時滿足(zu)。

治療

1.對癥治(zhi)療目的(de)是控(kong)制伴(ban)發(fa)的(de)精(jing)神病理癥狀

（1）抗焦慮(lv)藥(yao) 如有焦慮(lv)、激越、失(shi)眠癥狀，可考慮(lv)用短效(xiao)苯二氮卓(zhuo)類藥(yao)，如阿(a)普唑侖、奧沙西泮(pan)（去甲羥安(an)定(ding)）、勞拉西泮(pan)（羅拉）和三唑侖（海樂神）。劑量應小且不(bu)宜長期應用。警(jing)惕過度鎮靜、嗜睡、言語不(bu)清、共(gong)濟失(shi)調(diao)和步態不(bu)穩等副作用。增加白(bai)天活動有時(shi)比服(fu)安(an)眠藥(yao)更有效(xiao)。同時(shi)應及時(shi)處理(li)其(qi)他可誘(you)發(fa)或加劇(ju)病人焦慮(lv)和失(shi)眠的軀(qu)體病，如感染、外傷、尿潴留、便秘等。

（2）抗抑(yi)郁(yu)(yu)藥(yao) AD病(bing)人(ren)中約20%～50%有抑(yi)郁(yu)(yu)癥狀。抑(yi)郁(yu)(yu)癥狀較輕(qing)且歷時短暫者，應先予勸導、心(xin)(xin)理治療(liao)、社(she)會支持、環境(jing)改善即可緩解。必要時可加用(yong)(yong)抗抑(yi)郁(yu)(yu)藥(yao)。去甲替林和地昔(xi)帕(pa)明副(fu)作用(yong)(yong)較輕(qing)，也可選用(yong)(yong)多塞(sai)平(ping)(ping)（多慮平(ping)(ping)）和馬(ma)普替林。近(jin)年來我(wo)國引(yin)進了一些新型抗抑(yi)郁(yu)(yu)藥(yao)，如5-羥色胺再攝取抑(yi)制劑（SSRI）帕(pa)羅西汀(ting)（賽樂特）、氟西汀(ting)（優(you)克，百優(you)解），口服(fu)；舍曲林（左(zuo)洛復），口服(fu)。這類藥(yao)的抗膽(dan)堿能和心(xin)(xin)血管(guan)副(fu)作用(yong)(yong)一般(ban)都比三環類輕(qing)。但氟西汀(ting)半衰(shuai)期(qi)長，老年人(ren)宜慎用(yong)(yong)。

（3）抗精神(shen)病藥 有助(zhu)控制病人(ren)的(de)行為(wei)紊(wen)亂(luan)、激越(yue)、攻擊性和幻覺與妄想。但(dan)應(ying)使(shi)用(yong)小劑量(liang)，并(bing)及時停藥，以防發(fa)生(sheng)毒副(fu)反(fan)應(ying)。可考慮小劑量(liang)奮乃靜口服。硫利(li)達嗪的(de)體(ti)位低(di)(di)血壓和錐體(ti)外系副(fu)作用(yong)較氯(lv)丙嗪輕(qing)，對老年病人(ren)常(chang)見的(de)焦慮、激越(yue)有幫助(zhu)，是老年人(ren)常(chang)用(yong)的(de)抗精神(shen)病藥之一，但(dan)易引起心電圖改(gai)變，宜監測ECG。氟(fu)哌(pai)啶醇對鎮(zhen)靜和直立性低(di)(di)血壓作用(yong)較輕(qing)，缺點(dian)是容(rong)易引起錐體(ti)外系反(fan)應(ying)。

近年(nian)臨床常用一(yi)些非典型(xing)抗精神(shen)病藥如利培(pei)酮、奧氮(dan)平等(deng)，療(liao)效較(jiao)好。心血管及錐體外系(xi)副作用較(jiao)少，適(shi)合老年(nian)病人(ren)。

2.益智(zhi)藥(yao)或改善認知(zhi)功能的藥(yao)

目的(de)在于(yu)改善(shan)(shan)認(ren)知功能，延緩疾病進展。這類藥(yao)物的(de)研制和開發方興未艾，新(xin)藥(yao)層出不窮，對認(ren)知功能和行(xing)為(wei)(wei)都有(you)(you)一定改善(shan)(shan)，認(ren)知功能評分也有(you)(you)所提高(gao)。按益智藥(yao)的(de)藥(yao)理作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)可(ke)分為(wei)(wei)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)于(yu)神經遞質的(de)藥(yao)物、腦血管(guan)擴張劑、促腦代謝藥(yao)等類，各類之間的(de)作(zuo)(zuo)用(yong)(yong)又互有(you)(you)交叉。

（1）作用于神經(jing)遞質的(de)(de)藥物 膽(dan)(dan)堿(jian)能(neng)(neng)系(xi)統阻滯能(neng)(neng)引起記憶(yi)、學習的(de)(de)減(jian)退(tui)，與正常老年(nian)的(de)(de)健忘癥(zheng)相似。如果(guo)加強中樞膽(dan)(dan)堿(jian)能(neng)(neng)活動，則可(ke)以改(gai)善(shan)老年(nian)人的(de)(de)學習記憶(yi)能(neng)(neng)力。因此，膽(dan)(dan)堿(jian)能(neng)(neng)系(xi)統改(gai)變與AD的(de)(de)認知功(gong)能(neng)(neng)損害程度密切相關，即(ji)所謂的(de)(de)膽(dan)(dan)堿(jian)能(neng)(neng)假說。擬膽(dan)(dan)堿(jian)治(zhi)(zhi)療(liao)目的(de)(de)是促(cu)進和(he)維(wei)持殘(can)存的(de)(de)膽(dan)(dan)堿(jian)能(neng)(neng)神經(jing)元的(de)(de)功(gong)能(neng)(neng)。這(zhe)類(lei)藥主要用于AD的(de)(de)治(zhi)(zhi)療(liao)。

（2）腦代謝賦活藥物 此類藥物的作用較多(duo)而復雜，主要是擴張腦血管，增加腦皮質細(xi)胞(bao)對氧、葡(pu)萄糖、氨基酸和磷脂(zhi)的利用，促進腦細(xi)胞(bao)的恢復，改善功能腦細(xi)胞(bao)，從而達(da)到提高記憶力目的。

預后

由于(yu)發病因素涉(she)及很多方面，絕不(bu)能單純的(de)藥(yao)物(wu)治療(liao)。臨床(chuang)細致(zhi)科學的(de)護理對(dui)(dui)患(huan)(huan)者(zhe)行為矯(jiao)正、記憶恢復有(you)著至關重要(yao)的(de)作用。對(dui)(dui)長(chang)期臥床(chuang)者(zhe)，要(yao)注意(yi)大(da)小便，定時翻身擦背，防止壓瘡發生。對(dui)(dui)興奮(fen)不(bu)安患(huan)(huan)者(zhe)，應有(you)家(jia)屬(shu)陪護，以(yi)免發生意(yi)外。注意(yi)患(huan)(huan)者(zhe)的(de)飲食起(qi)居，不(bu)能進食或進食困難者(zhe)給(gei)予協助或鼻飼。加強對(dui)(dui)患(huan)(huan)者(zhe)的(de)生活能力及記憶力的(de)訓(xun)練(lian)。

研究

2022年6月27日，在第二十四屆(jie)中國科(ke)(ke)協(xie)年會閉幕式上，中國科(ke)(ke)協(xie)隆重發布10個對科(ke)(ke)學發展具有導向作用的前沿科(ke)(ke)學問(wen)題，其中包括(kuo)“如何(he)早期診斷無癥狀期阿(a)爾(er)茨海默病”。

2022年7月10日(ri)消息，澳大利亞弗(fu)林德斯大學(xue)日(ri)前(qian)發(fa)布公報(bao)說，抑制一種名(ming)為Tau蛋白的(de)蛋白質病變(bian)，可避免對腦細胞產生毒性作用而導(dao)致記憶功(gong)能受(shou)損，這(zhe)有望成(cheng)為治(zhi)療阿(a)爾(er)茨(ci)海默(mo)病的(de)新靶點。

2022年9月(yue)(yue)27日，日本(ben)(ben)制(zhi)藥(yao)巨頭衛材(cai)公司(si)和(he)美國生(sheng)物技(ji)術公司(si)渤健表示：3期(qi)臨床試驗(yan)數(shu)據顯示，它們共同研發的(de)治療阿爾茨(ci)海默病藥(yao)物能(neng)夠較明顯地減(jian)緩早期(qi)患者的(de)疾病進程，達到了研究主(zhu)要目標。衛材(cai)計(ji)劃(hua)2023年3月(yue)(yue)底前在(zai)美國、歐洲和(he)日本(ben)(ben)申(shen)請取得藥(yao)管部(bu)門使用授權。

2022年11月，南京醫科(ke)大學(xue)(xue)基礎醫學(xue)(xue)院張志遠教(jiao)(jiao)授課題(ti)組和陸軍(jun)軍(jun)醫大學(xue)(xue)全軍(jun)免疫(yi)學(xue)(xue)研究所張志仁教(jiao)(jiao)授課題(ti)組，研究發現了調控外(wai)周巨噬細胞清除Aβ的機制，從而(er)為阿爾(er)茨(ci)海默病(bing)的有(you)效治療提供了新思路。相關(guan)成(cheng)果發表于《歐洲分(fen)子生物學(xue)(xue)學(xue)(xue)會期(qi)刊(kan)》。

2022年(nian)11月，英國(guo)卡迪夫(fu)大學（Cardiff University）失智(zhi)癥(zheng)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)所組(zu)(zu)成的(de)一(yi)個(ge)國(guo)際團隊，對來(lai)自(zi)阿(a)(a)爾(er)茨海(hai)默(mo)(mo)(mo)病患(huan)者和健(jian)康人的(de)32，000個(ge)遺傳密碼進行了比較。這(zhe)項研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)發(fa)(fa)現了一(yi)些導致阿(a)(a)爾(er)茨海(hai)默(mo)(mo)(mo)病發(fa)(fa)展的(de)新基因(yin)(yin)和這(zhe)些基因(yin)(yin)中的(de)特定突變(bian)。他們在 ATP8B4和ABCA1基因(yin)(yin)中發(fa)(fa)現了罕見的(de)破壞(huai)性基因(yin)(yin)突變(bian)，這(zhe)可能會增加患(huan)阿(a)(a)爾(er)茨海(hai)默(mo)(mo)(mo)病的(de)風險。研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)結果于近日(ri)發(fa)(fa)表在《自(zi)然(ran)-遺傳學》（Nature Genetics）雜(za)志上。研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)題目“Exome sequencing identifies rare damaging variants in ATP8B4 and ABCA1 as risk factors for Alzheimer’s disease”（外顯子(zi)組(zu)(zu)測序鑒定出 ATP8B4 和 ABCA1 中罕見的(de)破壞(huai)性變(bian)異是阿(a)(a)爾(er)茨海(hai)默(mo)(mo)(mo)病的(de)危險因(yin)(yin)素）。

2022年11月30日，香港中文(wen)大(da)學公布，由港中大(da)醫學院領(ling)導(dao)的(de)國際團隊(dui)成功研發全球首個人工智(zhi)能系統，只需通過分析“眼底相”（視網膜圖像）便(bian)能夠偵測(ce)阿爾茨海默(mo)病，準確度逾(yu)80%。

李(li)文渝在2006年的(de)《科學》雜志上(shang)發表了一(yi)篇開創(chuang)性(xing)的(de)論(lun)文，首次發現(xian)了一(yi)種被稱為(wei)TDP-43蛋(dan)白聚集在額顳葉癡呆（FTLD）和漸凍(dong)癥（ALS）中的(de)作用。

2023年2月消息，首(shou)都醫科大學宣(xuan)武醫院(yuan)神經疾病(bing)高創中心主任賈建平在國際知(zhi)名阿(a)爾茨(ci)海(hai)默(mo)病(bing)研究(jiu)刊物上(shang)發表論文，公布了(le)一例(li)被(bei)臨床診斷為阿(a)爾茨(ci)海(hai)默(mo)病(bing)的19歲患者——這是迄今世(shi)界上(shang)最年輕的阿(a)爾茨(ci)海(hai)默(mo)病(bing)例(li)。

檢測試劑

2022年12月8日，羅氏宣布(bu)，其(qi)Elecsys β-Amyloid（1-42）和Elecsys Phospho-Tau（181P）CSF檢測試劑(ji)盒已獲得美國食品(pin)和藥(yao)物管理(li)局（FDA）的(de)510（k）上(shang)市許可(ke)。這是2款針對正接受評估(gu)阿爾(er)茨(ci)海(hai)默癥的(de)55歲及以上(shang)成年患者的(de)檢測試劑(ji)盒。

藥物研發

全球多家(jia)制藥公司在阿爾茲海(hai)(hai)默(mo)(mo)病(bing)治(zhi)療(liao)藥物上(shang)都曾(ceng)投入(ru)，但是針對β-淀粉樣蛋白的(de)研究(jiu)在臨(lin)床(chuang)試(shi)驗環節就已經出(chu)局，如2012年，輝瑞、強(qiang)生(sheng)等宣布(bu)停止阿爾茨海(hai)(hai)默(mo)(mo)癥藥物Bapinuezumab的(de)研發；2018年6月(yue)，禮來宣布(bu)，其和阿斯(si)利康(kang)公司正在停止口服β分(fen)泌(mi)酶裂解酶（BACE）抑制劑Lanabecestat治(zhi)療(liao)阿爾茨海(hai)(hai)默(mo)(mo)病(bing)的(de)全球3期臨(lin)床(chuang)試(shi)驗。

在阿杜那單抗(kang)之(zhi)前，已(yi)經獲批(pi)的幾款藥物(wu)僅(jin)僅(jin)是緩解阿爾茲海默病的癥(zheng)狀，包括多(duo)奈哌(pai)齊(qi)、卡巴(ba)拉(la)汀、加蘭他敏、美(mei)金(jin)剛以及多(duo)奈哌(pai)齊(qi)+美(mei)金(jin)剛復方制劑。

Aduhelm（aducanumab，阿杜那(nei)單抗）治療(liao)阿爾茨海默(mo)病(bing)患者，這是(shi)自2003年以來首個獲批用于阿爾茨海默(mo)病(bing)的新型療(liao)法。

九期一（甘露特鈉膠(jiao)囊(nang)），2019年中國國家藥品(pin)監督管理(li)局有(you)條件(jian)批準了甘露特鈉膠(jiao)囊(nang)（商(shang)品(pin)名“九期一”）上市注冊申請。

侖卡奈單抗（lecanemab），這是美國食品(pin)藥品(pin)管理局（FDA）2023年(nian)1月批準的有史以來第(di)二種治療阿爾茨海默病的藥物(wu)。