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王應熊極聰慧(hui)，少家貧，力學，四(si)川按察使、《蜀中廣記》作者曹學佺非常器重他，并(bing)親自(zi)教學。萬歷四(si)十(shi)年(nian)(nian)（1612）舉人。萬歷四(si)十(shi)一年(nian)(nian)（1613年(nian)(nian)）進士，選(xuan)庶吉(ji)士，授(shou)編修(xiu)。萬歷四(si)十(shi)四(si)年(nian)(nian)（1616年(nian)(nian)），授(shou)翰林(lin)院(yuan)檢討。萬歷四(si)十(shi)七年(nian)(nian)（1619）主持會試。次年(nian)(nian)，授(shou)徵侍郎。

天(tian)啟元年（1621），持節(jie)封蜀藩。正值奢安之亂，僑(qiao)居(ju)夷陵（今湖北(bei)宜昌）。天(tian)啟六年（1626），授中憲大夫(fu)。丁憂歸家。

崇禎三年（1630），升禮部右侍郎(lang)協理(li)詹事府事。上書論(lun)中官(guan)事，由(you)于甚合帝意，得到崇禎帝的注意。

崇禎五年（1632），升禮(li)部左侍郎，馮(feng)元(yuan)飆言王應(ying)熊貪污，無大臣體，宜罷，皆不納。王應(ying)熊博學多(duo)才，熟悉典故，性格豁刻(ke)強橫，人多(duo)畏之(zhi)。又與周延儒、溫體仁結黨(dang)。

崇禎六(liu)年（1633），擢禮部尚書兼東閣大學士，充經筵講官，章正宸、范淑泰攻(gong)之，王(wang)應熊佯具疏(shu)引(yin)退。

崇禎七年（1634），擢文淵閣大學(xue)士。

崇禎八(ba)年（1635），張(zhang)獻忠破鳳(feng)(feng)(feng)陽，毀(hui)皇(huang)陵，王應熊(xiong)包庇座主、鳳(feng)(feng)(feng)陽巡(xun)撫楊一鵬和溫體仁的姻親、鳳(feng)(feng)(feng)陽巡(xun)按吳振纓，預泄(xie)詔旨，被范淑泰參劾，罷官(guan)，返(fan)巴縣。

崇禎十二年（1639），弟王(wang)應熙與同鄉、南京吏(li)部侍郎倪(ni)斯蕙之子倪(ni)天和相軋成大獄，借(jie)勢遂破(po)其(qi)家，道(dao)路以(yi)目，輿論(lun)不能平(ping)。

崇(chong)禎十五年（1642），周延儒薦王(wang)應(ying)熊(xiong)以自代，以其強狠為援，冬十一月(yue)，召王(wang)應(ying)熊(xiong)入朝。崇(chong)禎十六年（1643，周延儒死(si)，王(wang)應(ying)熊(xiong)抵京，請入對，不許；請歸田，許之。由金陵折走江(jiang)西回巴縣。

崇禎十七(qi)年（1644），南明(ming)弘光政權任王(wang)應熊(xiong)為(wei)兵(bing)部尚書兼文淵(yuan)閣大學士，總督(du)川(chuan)、湖、云、貴軍務，楚、鄖、貴、廣悉聽應熊(xiong)節制，專(zhuan)剿張獻忠，給銀三萬兩，賜尚方寶劍(jian)。值難受命(ming)，名為(wei)督(du)師而無(wu)(wu)師可督(du)，無(wu)(wu)功，端坐受拜而已。王(wang)應熊(xiong)散盡家(jia)財，招兵(bing)數千人，開府(fu)遵義(yi)，推(tui)薦川(chuan)將(jiang)羅于莘、侯(hou)天錫、曾英、王(wang)祥。

隆(long)武(wu)元年（1645），擢少保、武(wu)英殿大(da)學(xue)士(shi)。八月，王應熊(xiong)到巫山，組織川東一帶武(wu)裝抗擊張獻忠(zhong)。楊展收復川南，王應熊(xiong)轉(zhuan)移(yi)到綦江(jiang)，又轉(zhuan)移(yi)到瀘州，最后回(hui)駐(zhu)遵義(yi)。

隆武二年（1646），清軍入川(chuan)，招降(jiang)王應(ying)熊，王應(ying)熊斬(zhan)殺來使，棄遵義入畢節。

永(yong)歷元年（1647）正月，封長壽(shou)伯(bo)，至仁懷卒。贈太保(bao)、建(jian)極(ji)殿(dian)大學士，謚號(hao)“文恪”。