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神(shen)(shen)(shen)經(jing)(jing)(jing)母(mu)(mu)細(xi)胞(bao)瘤(liu)(liu)(liu)是兒(er)(er)童(tong)最常見的(de)(de)顱外腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)，是嬰(ying)幼(you)(you)兒(er)(er)最常見的(de)(de)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)。有(you)將近一(yi)半的(de)(de)神(shen)(shen)(shen)經(jing)(jing)(jing)母(mu)(mu)細(xi)胞(bao)瘤(liu)(liu)(liu)發生(sheng)在(zai)2歲(sui)以內的(de)(de)嬰(ying)幼(you)(you)兒(er)(er)。神(shen)(shen)(shen)經(jing)(jing)(jing)母(mu)(mu)細(xi)胞(bao)瘤(liu)(liu)(liu)約(yue)占6-10%的(de)(de)兒(er)(er)童(tong)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)，15%的(de)(de)兒(er)(er)童(tong)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)死亡率(lv)。對于(yu)4歲(sui)以下兒(er)(er)童(tong)，每(mei)一(yi)百(bai)萬人口(kou)的(de)(de)死亡率(lv)為10；對于(yu)4-9歲(sui)兒(er)(er)童(tong)，每(mei)一(yi)百(bai)萬人口(kou)的(de)(de)死亡率(lv)為4例。神(shen)(shen)(shen)經(jing)(jing)(jing)母(mu)(mu)細(xi)胞(bao)瘤(liu)(liu)(liu)屬于(yu)神(shen)(shen)(shen)經(jing)(jing)(jing)內分(fen)(fen)泌性(xing)(xing)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)，可(ke)(ke)以起源于(yu)交(jiao)感(gan)神(shen)(shen)(shen)經(jing)(jing)(jing)系統的(de)(de)任意神(shen)(shen)(shen)經(jing)(jing)(jing)脊部(bu)(bu)(bu)位。其最常見的(de)(de)發生(sheng)部(bu)(bu)(bu)位是腎上腺(xian)，但(dan)也(ye)可(ke)(ke)以發生(sheng)在(zai)頸部(bu)(bu)(bu)、胸(xiong)部(bu)(bu)(bu)、腹部(bu)(bu)(bu)以及盆腔的(de)(de)神(shen)(shen)(shen)經(jing)(jing)(jing)組織(zhi)。目前已知有(you)少數(shu)幾種人類腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)，可(ke)(ke)自發性(xing)(xing)地從未分(fen)(fen)化(hua)的(de)(de)惡性(xing)(xing)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)退變(bian)為完全良性(xing)(xing)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)。神(shen)(shen)(shen)經(jing)(jing)(jing)母(mu)(mu)細(xi)胞(bao)瘤(liu)(liu)(liu)就屬于(yu)其中之一(yi)。

疾病簡介

不(bu)(bu)同神經(jing)(jing)母細(xi)(xi)胞(bao)(bao)瘤(liu)(liu)(liu)患者(zhe)預后差別(bie)很大，也即神經(jing)(jing)母細(xi)(xi)胞(bao)(bao)瘤(liu)(liu)(liu)間存在(zai)廣泛(fan)的腫瘤(liu)(liu)(liu)異(yi)質性(xing)。根據高(gao)危(wei)(wei)因(yin)(yin)素的不(bu)(bu)同，神經(jing)(jing)母細(xi)(xi)胞(bao)(bao)瘤(liu)(liu)(liu)可以(yi)分為低(di)危(wei)(wei)組(zu)(zu)(zu)、中危(wei)(wei)組(zu)(zu)(zu)和高(gao)危(wei)(wei)組(zu)(zu)(zu)。對于(yu)低(di)危(wei)(wei)組(zu)(zu)(zu)神經(jing)(jing)母細(xi)(xi)胞(bao)(bao)瘤(liu)(liu)(liu)患者(zhe)（最常(chang)見于(yu)嬰幼(you)兒），靠(kao)單純的觀察或(huo)者(zhe)是手術(shu)治(zhi)療往往可以(yi)取(qu)得很好(hao)的效(xiao)果；但是高(gao)危(wei)(wei)組(zu)(zu)(zu)神經(jing)(jing)母細(xi)(xi)胞(bao)(bao)瘤(liu)(liu)(liu)患者(zhe)，即使(shi)綜合各(ge)種強(qiang)化的治(zhi)療方案，預后仍然不(bu)(bu)理想。嗅(xiu)溝(gou)神經(jing)(jing)母細(xi)(xi)胞(bao)(bao)瘤(liu)(liu)(liu)一般被(bei)認為起源于(yu)嗅(xiu)神經(jing)(jing)上皮；其分類至今尚(shang)存有爭議(yi)。因(yin)(yin)為其不(bu)(bu)屬(shu)于(yu)交(jiao)感神經(jing)(jing)系統，所以(yi)嗅(xiu)溝(gou)神經(jing)(jing)母細(xi)(xi)胞(bao)(bao)瘤(liu)(liu)(liu)應屬(shu)于(yu)獨(du)立(li)的一類腫瘤(liu)(liu)(liu)，與下(xia)文(wen)所述的神經(jing)(jing)母細(xi)(xi)胞(bao)(bao)瘤(liu)(liu)(liu)相(xiang)混淆有所不(bu)(bu)同。

癥狀與體征

神經(jing)母(mu)細(xi)胞(bao)瘤(liu)的(de)初發癥(zheng)狀不典型，因此在早期診斷有(you)所(suo)困難(nan)。比較常見的(de)癥(zheng)狀包括(kuo)疲乏，食欲減退，發燒以及關(guan)節疼痛。腫瘤(liu)所(suo)導致的(de)癥(zheng)狀取(qu)決于(yu)腫瘤(liu)所(suo)處的(de)器官以及是(shi)否發生轉移。

腹(fu)腔(qiang)的(de)(de)神(shen)經母(mu)細(xi)(xi)胞瘤(liu)(liu)(liu)(liu)一(yi)(yi)(yi)般表(biao)現為腹(fu)部(bu)膨隆以(yi)及(ji)(ji)便(bian)秘；胸(xiong)腔(qiang)神(shen)經母(mu)細(xi)(xi)胞瘤(liu)(liu)(liu)(liu)一(yi)(yi)(yi)般表(biao)現為呼(hu)吸困(kun)難；脊髓(sui)神(shen)經母(mu)細(xi)(xi)胞瘤(liu)(liu)(liu)(liu)一(yi)(yi)(yi)般表(biao)現為軀干與肢體(ti)力量減退(tui)，患者(zhe)(zhe)往往會(hui)有站(zhan)立、行(xing)走等困(kun)難；腿部(bu)以(yi)及(ji)(ji)髖部(bu)等骨頭的(de)(de)神(shen)經母(mu)細(xi)(xi)胞瘤(liu)(liu)(liu)(liu)可以(yi)表(biao)現為骨痛以(yi)及(ji)(ji)跛行(xing)；骨髓(sui)的(de)(de)破(po)壞可以(yi)使患者(zhe)(zhe)由(you)于貧血(xue)所導致的(de)(de)皮(pi)膚(fu)蒼白(bai)。大部(bu)分(fen)神(shen)經母(mu)細(xi)(xi)胞瘤(liu)(liu)(liu)(liu)（50-60%）在(zai)出現臨床(chuang)表(biao)現前，已發生廣泛(fan)轉移(yi)。原(yuan)發神(shen)經母(mu)細(xi)(xi)胞瘤(liu)(liu)(liu)(liu)最常(chang)見(jian)的(de)(de)發生部(bu)位為腎上腺(xian)（約占(zhan)40%）；其(qi)他原(yuan)發器官包括(kuo)頸(jing)部(bu)（1%），胸(xiong)腔(qiang)（19%），腹(fu)腔(qiang)（30%），以(yi)及(ji)(ji)盆腔(qiang)（1%）。另有一(yi)(yi)(yi)些(xie)罕(han)見(jian)的(de)(de)病(bing)例，找不到原(yuan)發病(bing)灶。罕(han)見(jian)但具有特(te)征(zheng)性(xing)(xing)的(de)(de)臨床(chuang)表(biao)現包括(kuo)脊髓(sui)橫斷性(xing)(xing)病(bing)變(bian)（脊髓(sui)壓迫，占(zhan)5%），頑固性(xing)(xing)腹(fu)瀉（腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)分(fen)泌(mi)血(xue)管活(huo)性(xing)(xing)腸肽(tai)，占(zhan)4%），霍納(na)綜合征(zheng)（頸(jing)部(bu)腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)，占(zhan)2.4%），共濟失調（腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)的(de)(de)旁(pang)分(fen)泌(mi)所致，占(zhan)1.3%），以(yi)及(ji)(ji)高血(xue)壓（腎動脈受(shou)壓或者(zhe)(zhe)是(shi)兒(er)茶酚胺分(fen)泌(mi)，占(zhan)1.3%）。

發病原因

目前關于神(shen)經(jing)母(mu)(mu)(mu)細(xi)胞(bao)瘤(liu)(liu)(liu)真正的(de)病因尚不清楚。一些遺(yi)傳易感因素被(bei)發(fa)現與(yu)神(shen)經(jing)母(mu)(mu)(mu)細(xi)胞(bao)瘤(liu)(liu)(liu)的(de)發(fa)病相(xiang)(xiang)關。家族型神(shen)經(jing)母(mu)(mu)(mu)細(xi)胞(bao)瘤(liu)(liu)(liu)被(bei)證明與(yu)間變(bian)(bian)(bian)淋巴瘤(liu)(liu)(liu)激酶(mei)（anaplastic lymphoma kinase，ALK）的(de)體細(xi)胞(bao)突(tu)(tu)變(bian)(bian)(bian)（somatic mutation）所(suo)導致。此(ci)外(wai)，在神(shen)經(jing)母(mu)(mu)(mu)細(xi)胞(bao)瘤(liu)(liu)(liu)還發(fa)現有許多(duo)分子突(tu)(tu)變(bian)(bian)(bian)。N-myc基(ji)因的(de)擴增(zeng)(zeng)突(tu)(tu)變(bian)(bian)(bian)在神(shen)經(jing)母(mu)(mu)(mu)細(xi)胞(bao)瘤(liu)(liu)(liu)也很常見。其擴增(zeng)(zeng)類型呈雙向分布(bu)：在一個(ge)極端為3-10倍擴增(zeng)(zeng)，在另一個(ge)極端為100-300倍擴增(zeng)(zeng)。N-myc基(ji)因的(de)擴增(zeng)(zeng)突(tu)(tu)變(bian)(bian)(bian)往往與(yu)腫瘤(liu)(liu)(liu)的(de)擴散相(xiang)(xiang)關。LMO1基(ji)因被(bei)證明與(yu)腫瘤(liu)(liu)(liu)的(de)惡(e)性程度相(xiang)(xiang)關。

由于(yu)神經母(mu)細胞瘤(liu)往往發生于(yu)嬰幼兒，因(yin)此有許多研究集(ji)中(zhong)調查(cha)環(huan)境危險因(yin)素(su)對懷孕以及孕期的(de)(de)影響(xiang)。例如懷孕期間的(de)(de)是否接觸化(hua)學危險品、吸(xi)煙(yan)、飲酒、藥物、感染等。但(dan)是，這(zhe)些(xie)研究尚未有明確的(de)(de)結(jie)果。

診斷

最終的(de)診斷依賴于(yu)術后(hou)的(de)病理，但同時也要(yao)綜合考慮患(huan)者的(de)臨(lin)床表現以及其他(ta)的(de)輔助檢查結果。

生化檢查

將近90%的神經母細胞(bao)瘤患(huan)者，其血液或尿(niao)液里兒茶酚胺(an)及其代謝產物（多(duo)巴胺(an)，高香草(cao)酸(suan)、香草(cao)扁(bian)桃酸(suan)）的濃度較正(zheng)常人群有顯著(zhu)升(sheng)高。

影像檢查

另(ling)外一(yi)個檢測神(shen)經(jing)母(mu)細(xi)胞瘤的(de)(de)手段是間位(wei)腆(tian)代(dai)芐胍(gua)（meta-iodobenzylguanidine，mIBG）掃描。該檢查的(de)(de)分(fen)子機理為(wei)，間位(wei)腆(tian)代(dai)芐胍(gua)是去甲腎上腺素的(de)(de)功能類似物（analog），并(bing)可被交(jiao)感(gan)神(shen)經(jing)元所(suo)攝(she)取。當間位(wei)腆(tian)代(dai)芐胍(gua)與放射性(xing)物質如碘(dian)-131或者是碘(dian)-123耦(ou)聯后，即可作(zuo)為(wei)放射性(xing)藥物而用于神(shen)經(jing)母(mu)細(xi)胞瘤的(de)(de)診斷以及療(liao)效(xiao)監測。碘(dian)-123的(de)(de)半(ban)衰期為(wei)13小時，常作(zuo)為(wei)檢測的(de)(de)優(you)選手段；碘(dian)-131的(de)(de)半(ban)衰期為(wei)8天，其在大劑量使用時，可作(zuo)為(wei)治療(liao)復發以及頑固性(xing)神(shen)經(jing)母(mu)細(xi)胞瘤。

免疫組化學檢查

顯(xian)微鏡下(xia)，神(shen)經母細胞(bao)(bao)瘤呈(cheng)現(xian)為(wei)藍染的(de)小圓形細胞(bao)(bao)，菊(ju)(ju)花(hua)(hua)形排(pai)列(lie)。腫瘤細胞(bao)(bao)圍繞(rao)神(shen)經氈（neuropil）呈(cheng)菊(ju)(ju)花(hua)(hua)形排(pai)列(lie)，與(yu)(yu)其他的(de)腫瘤（如視神(shen)經母細胞(bao)(bao)瘤）圍繞(rao)血(xue)管呈(cheng)菊(ju)(ju)花(hua)(hua)形排(pai)列(lie)有所(suo)不同。其他還有一些神(shen)經母細胞(bao)(bao)瘤所(suo)特異的(de)免(mian)疫組化染色(se)，用以與(yu)(yu)其他腫瘤（尤因肉瘤，淋(lin)巴瘤等）進行鑒別診斷。

腫瘤分期

國際神經母細(xi)胞(bao)瘤分期系統（International Neuroblastoma Staging System，INSS）于1986年建(jian)立并于1988年進行修訂。該系統基于腫(zhong)瘤的原(yuan)發器(qi)官以及(ji)轉移情況進行分期。

1期：局限(xian)于原(yuan)發器(qi)官(guan)，無轉移灶(zao)；

2A期：次全切除(chu)的單側腫瘤(liu)；同側以及對側淋(lin)巴結明確無轉移；

2B期：次全切除或者是全切除單側(ce)腫瘤；同側(ce)淋巴結有明確轉(zhuan)移，而對(dui)側(ce)淋巴結明確無轉(zhuan)移；

3期(qi)：腫瘤跨(kua)(kua)中線侵襲，伴隨(sui)或未伴隨(sui)局部淋(lin)巴(ba)結轉(zhuan)(zhuan)移(yi)；或者(zhe)是單側(ce)腫瘤伴有(you)對側(ce)淋(lin)巴(ba)結轉(zhuan)(zhuan)移(yi)；或者(zhe)是跨(kua)(kua)中線生長的腫瘤并伴有(you)雙側(ce)淋(lin)巴(ba)結轉(zhuan)(zhuan)移(yi)；

4期：腫瘤播散到遠(yuan)處淋巴(ba)結，骨髓，肝臟，或者是(shi)其他器官（除4S期所定義的(de)器官之外）。

4S期：小于(yu)(yu)1歲患兒；腫(zhong)瘤局限于(yu)(yu)原發器官；腫(zhong)瘤擴(kuo)散(san)局限于(yu)(yu)肝臟，皮膚，或者是(shi)骨(gu)髓（腫(zhong)瘤細(xi)胞(bao)少于(yu)(yu)10%的(de)骨(gu)髓有核(he)細(xi)胞(bao)）。

始于2005年，全球幾個主要的(de)兒(er)童(tong)腫(zhong)瘤研(yan)(yan)究協作(zuo)組，開始就1990年至2002年間在歐洲(zhou)、日本、美國、加拿大(da)以及澳大(da)利亞(ya)地區(qu)收治(zhi)的(de)8800例(li)神(shen)經母(mu)細(xi)胞瘤進行回(hui)顧性(xing)比(bi)對研(yan)(yan)究。根據該(gai)(gai)(gai)回(hui)顧性(xing)研(yan)(yan)究的(de)結(jie)果，神(shen)經母(mu)細(xi)胞瘤根據風險程(cheng)度(du)的(de)不(bu)同，進行重(zhong)(zhong)新(xin)分期(qi)（INRGSS）。該(gai)(gai)(gai)回(hui)顧性(xing)研(yan)(yan)究發現，12-18個月(yue)的(de)神(shen)經母(mu)細(xi)胞瘤患兒(er)具(ju)有良好的(de)預后；據此，新(xin)的(de)分類體系(xi)將(jiang)不(bu)具(ju)有N-myc突變(bian)的(de)12-18個月(yue)患兒(er)從以前的(de)高危組，重(zhong)(zhong)新(xin)劃分至中危組。該(gai)(gai)(gai)風險分類體系(xi)具(ju)體如下(xia)：

L1期：病灶(zao)局限且無(wu)影像(xiang)學(xue)確定(ding)的危險(xian)因素(su)；

L2期：病灶局限但(dan)具有影像學(xue)確定的危險因(yin)素；

M期(qi)：病灶發生轉移；

MS期：病灶發生特異性轉移（同上述的4S期）；

新(xin)(xin)的(de)風險(xian)分(fen)(fen)層體系將基于新(xin)(xin)的(de)INRGSS分(fen)(fen)期體系、發病年齡、腫(zhong)瘤級(ji)別、N-myc擴增(zeng)狀態、11q染(ran)色體不(bu)均衡突變以及(ji)多核(he)型因(yin)素，將神經母(mu)細胞瘤患者(zhe)分(fen)(fen)為(wei)：極低危組(zu)、低危組(zu)、中危組(zu)以及(ji)高危組(zu)。

治療

根據上述(shu)風險(xian)分(fen)層，治療也相應(ying)有所(suo)不(bu)同：

低危組

允(yun)許進行(xing)觀(guan)察，并待疾病進展(zhan)或者有(you)變化后(hou)才進行(xing)干預(yu)；或者進行(xing)手術治療，且往(wang)往(wang)可以治愈。

中危組

手術(shu)切(qie)除并輔(fu)以化療。

高危組

大劑量化療，手術切除，放療，骨(gu)髓/造(zao)血(xue)干細胞(bao)移植，基于13-順維甲酸的生物治療，以及基于粒(li)細胞(bao)集落刺激生物因子與白介素2的免(mian)疫治療。

預后

經治(zhi)療后，低危(wei)組(zu)患(huan)者(zhe)治(zhi)愈率(lv)超(chao)過90%，中危(wei)組(zu)患(huan)者(zhe)治(zhi)愈率(lv)介于70-90%之間。然而，高(gao)危(wei)組(zu)患(huan)者(zhe)的(de)治(zhi)愈率(lv)僅為30%左右。近年來，隨著免疫治(zhi)療以及新藥物的(de)出現，高(gao)危(wei)組(zu)患(huan)者(zhe)的(de)預后有了一(yi)定(ding)的(de)提高(gao)。