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神經(jing)(jing)(jing)(jing)母細胞(bao)瘤(liu)(liu)(liu)是兒童(tong)最(zui)常(chang)見(jian)的顱外腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)，是嬰幼兒最(zui)常(chang)見(jian)的腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)。有將近一半的神經(jing)(jing)(jing)(jing)母細胞(bao)瘤(liu)(liu)(liu)發(fa)生在(zai)2歲(sui)以(yi)內(nei)的嬰幼兒。神經(jing)(jing)(jing)(jing)母細胞(bao)瘤(liu)(liu)(liu)約占6-10%的兒童(tong)腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)，15%的兒童(tong)腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)死亡(wang)率(lv)(lv)。對于4歲(sui)以(yi)下兒童(tong)，每一百(bai)(bai)萬人口的死亡(wang)率(lv)(lv)為10；對于4-9歲(sui)兒童(tong)，每一百(bai)(bai)萬人口的死亡(wang)率(lv)(lv)為4例。神經(jing)(jing)(jing)(jing)母細胞(bao)瘤(liu)(liu)(liu)屬于神經(jing)(jing)(jing)(jing)內(nei)分泌性(xing)腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)，可以(yi)起源于交感神經(jing)(jing)(jing)(jing)系(xi)統的任意(yi)神經(jing)(jing)(jing)(jing)脊(ji)部(bu)位。其最(zui)常(chang)見(jian)的發(fa)生部(bu)位是腎上腺，但也(ye)可以(yi)發(fa)生在(zai)頸部(bu)、胸部(bu)、腹(fu)部(bu)以(yi)及盆腔的神經(jing)(jing)(jing)(jing)組織(zhi)。目前已知有少數幾種人類腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)，可自發(fa)性(xing)地(di)從未分化的惡(e)性(xing)腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)退(tui)變為完(wan)全良性(xing)腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)。神經(jing)(jing)(jing)(jing)母細胞(bao)瘤(liu)(liu)(liu)就(jiu)屬于其中之(zhi)一。

疾病簡介

不同(tong)(tong)神(shen)經(jing)(jing)(jing)母(mu)(mu)(mu)(mu)(mu)細胞(bao)(bao)(bao)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)患(huan)者預后差別(bie)很(hen)大，也即神(shen)經(jing)(jing)(jing)母(mu)(mu)(mu)(mu)(mu)細胞(bao)(bao)(bao)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)間存(cun)在廣泛的(de)腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)異質性。根據高(gao)(gao)危(wei)因素的(de)不同(tong)(tong)，神(shen)經(jing)(jing)(jing)母(mu)(mu)(mu)(mu)(mu)細胞(bao)(bao)(bao)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)可以分(fen)(fen)為(wei)(wei)低(di)危(wei)組(zu)(zu)(zu)、中危(wei)組(zu)(zu)(zu)和高(gao)(gao)危(wei)組(zu)(zu)(zu)。對(dui)于(yu)低(di)危(wei)組(zu)(zu)(zu)神(shen)經(jing)(jing)(jing)母(mu)(mu)(mu)(mu)(mu)細胞(bao)(bao)(bao)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)患(huan)者（最常見于(yu)嬰幼(you)兒），靠單純(chun)的(de)觀(guan)察或者是(shi)手(shou)術治(zhi)療(liao)(liao)往往可以取(qu)得很(hen)好(hao)的(de)效(xiao)果；但是(shi)高(gao)(gao)危(wei)組(zu)(zu)(zu)神(shen)經(jing)(jing)(jing)母(mu)(mu)(mu)(mu)(mu)細胞(bao)(bao)(bao)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)患(huan)者，即使綜合(he)各種強化的(de)治(zhi)療(liao)(liao)方案，預后仍然不理想(xiang)。嗅(xiu)溝(gou)神(shen)經(jing)(jing)(jing)母(mu)(mu)(mu)(mu)(mu)細胞(bao)(bao)(bao)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)一般被認為(wei)(wei)起源于(yu)嗅(xiu)神(shen)經(jing)(jing)(jing)上皮；其分(fen)(fen)類至今尚存(cun)有爭議(yi)。因為(wei)(wei)其不屬于(yu)交感神(shen)經(jing)(jing)(jing)系統(tong)，所以嗅(xiu)溝(gou)神(shen)經(jing)(jing)(jing)母(mu)(mu)(mu)(mu)(mu)細胞(bao)(bao)(bao)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)應屬于(yu)獨(du)立的(de)一類腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)，與下(xia)文所述的(de)神(shen)經(jing)(jing)(jing)母(mu)(mu)(mu)(mu)(mu)細胞(bao)(bao)(bao)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)相(xiang)混淆有所不同(tong)(tong)。

癥狀與體征

神經母(mu)細(xi)胞瘤(liu)的(de)初發(fa)(fa)癥(zheng)狀(zhuang)不典(dian)型(xing)，因此在(zai)早期診斷(duan)有所(suo)困(kun)難。比較常見的(de)癥(zheng)狀(zhuang)包括疲(pi)乏，食欲(yu)減退，發(fa)(fa)燒以及關節疼痛(tong)。腫瘤(liu)所(suo)導(dao)致的(de)癥(zheng)狀(zhuang)取決(jue)于腫瘤(liu)所(suo)處的(de)器官以及是否發(fa)(fa)生(sheng)轉移。

腹腔(qiang)(qiang)的(de)(de)(de)神(shen)經(jing)母(mu)(mu)細胞(bao)瘤一(yi)般表(biao)(biao)現(xian)為腹部(bu)膨隆以(yi)(yi)及便秘；胸腔(qiang)(qiang)神(shen)經(jing)母(mu)(mu)細胞(bao)瘤一(yi)般表(biao)(biao)現(xian)為呼(hu)吸困難(nan)；脊(ji)髓神(shen)經(jing)母(mu)(mu)細胞(bao)瘤一(yi)般表(biao)(biao)現(xian)為軀干與肢體力量減退，患者往(wang)往(wang)會有站立、行走等困難(nan)；腿部(bu)以(yi)(yi)及髖部(bu)等骨頭的(de)(de)(de)神(shen)經(jing)母(mu)(mu)細胞(bao)瘤可(ke)以(yi)(yi)表(biao)(biao)現(xian)為骨痛以(yi)(yi)及跛行；骨髓的(de)(de)(de)破(po)壞可(ke)以(yi)(yi)使患者由(you)于貧(pin)血所導(dao)致(zhi)的(de)(de)(de)皮膚蒼白。大部(bu)分(fen)(fen)神(shen)經(jing)母(mu)(mu)細胞(bao)瘤（50-60%）在(zai)出(chu)現(xian)臨床(chuang)表(biao)(biao)現(xian)前，已(yi)發(fa)生廣泛轉移(yi)。原(yuan)發(fa)神(shen)經(jing)母(mu)(mu)細胞(bao)瘤最(zui)常見的(de)(de)(de)發(fa)生部(bu)位為腎(shen)上腺(xian)（約占(zhan)(zhan)40%）；其(qi)他原(yuan)發(fa)器官包括(kuo)頸部(bu)（1%），胸腔(qiang)(qiang)（19%），腹腔(qiang)(qiang)（30%），以(yi)(yi)及盆腔(qiang)(qiang)（1%）。另有一(yi)些罕見的(de)(de)(de)病(bing)例(li)，找不到(dao)原(yuan)發(fa)病(bing)灶。罕見但(dan)具(ju)有特(te)征(zheng)性(xing)的(de)(de)(de)臨床(chuang)表(biao)(biao)現(xian)包括(kuo)脊(ji)髓橫斷性(xing)病(bing)變（脊(ji)髓壓迫，占(zhan)(zhan)5%），頑固(gu)性(xing)腹瀉（腫瘤分(fen)(fen)泌(mi)血管活性(xing)腸肽，占(zhan)(zhan)4%），霍納綜合(he)征(zheng)（頸部(bu)腫瘤，占(zhan)(zhan)2.4%），共濟失調(diao)（腫瘤的(de)(de)(de)旁分(fen)(fen)泌(mi)所致(zhi)，占(zhan)(zhan)1.3%），以(yi)(yi)及高(gao)血壓（腎(shen)動脈受壓或者是兒茶酚(fen)胺分(fen)(fen)泌(mi)，占(zhan)(zhan)1.3%）。

發病原因

目前關(guan)于神經(jing)母(mu)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)瘤(liu)真(zhen)正(zheng)的(de)(de)(de)病因(yin)(yin)尚(shang)不(bu)清楚。一些遺傳易感因(yin)(yin)素被發現與神經(jing)母(mu)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)瘤(liu)的(de)(de)(de)發病相關(guan)。家族型神經(jing)母(mu)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)瘤(liu)被證明與間變(bian)淋巴瘤(liu)激(ji)酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）的(de)(de)(de)體細(xi)(xi)(xi)胞(bao)突(tu)變(bian)（somatic mutation）所導致。此外，在神經(jing)母(mu)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)瘤(liu)還發現有許(xu)多分子突(tu)變(bian)。N-myc基因(yin)(yin)的(de)(de)(de)擴(kuo)(kuo)增突(tu)變(bian)在神經(jing)母(mu)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)瘤(liu)也很常(chang)見(jian)。其擴(kuo)(kuo)增類(lei)型呈雙向分布：在一個極端為3-10倍(bei)擴(kuo)(kuo)增，在另一個極端為100-300倍(bei)擴(kuo)(kuo)增。N-myc基因(yin)(yin)的(de)(de)(de)擴(kuo)(kuo)增突(tu)變(bian)往往與腫(zhong)瘤(liu)的(de)(de)(de)擴(kuo)(kuo)散相關(guan)。LMO1基因(yin)(yin)被證明與腫(zhong)瘤(liu)的(de)(de)(de)惡(e)性程度相關(guan)。

由于(yu)神經母細胞瘤往往發生于(yu)嬰幼(you)兒，因此(ci)有許多研究集中調(diao)查環(huan)境危(wei)險(xian)因素對懷(huai)孕(yun)以及孕(yun)期的(de)(de)影響。例如懷(huai)孕(yun)期間的(de)(de)是否接觸化學危(wei)險(xian)品、吸煙、飲酒(jiu)、藥物、感染等。但(dan)是，這些研究尚未有明確的(de)(de)結(jie)果。

診斷

最終的(de)診斷依賴于術(shu)后(hou)的(de)病(bing)理(li)，但同時也要(yao)綜合考慮患者的(de)臨床表現以及其(qi)他(ta)的(de)輔(fu)助檢查結果。

生化檢查

將近90%的神經母細胞瘤患者，其血液或(huo)尿液里兒茶酚(fen)胺(an)及其代謝產物(wu)（多(duo)巴胺(an)，高(gao)香(xiang)草(cao)酸、香(xiang)草(cao)扁桃酸）的濃度(du)較正常人群有顯著(zhu)升高(gao)。

影像檢查

另外一個檢(jian)測神(shen)(shen)經(jing)母(mu)(mu)細胞瘤的(de)(de)手(shou)段(duan)是間位(wei)(wei)腆(tian)代芐胍(gua)（meta-iodobenzylguanidine，mIBG）掃(sao)描(miao)。該(gai)檢(jian)查的(de)(de)分子機理為，間位(wei)(wei)腆(tian)代芐胍(gua)是去甲腎上腺素的(de)(de)功能類似(si)物(wu)（analog），并可被交感神(shen)(shen)經(jing)元所攝取。當間位(wei)(wei)腆(tian)代芐胍(gua)與放射性物(wu)質如碘-131或者是碘-123耦聯后(hou)，即可作(zuo)為放射性藥物(wu)而用于(yu)神(shen)(shen)經(jing)母(mu)(mu)細胞瘤的(de)(de)診(zhen)斷以及療(liao)效監測。碘-123的(de)(de)半(ban)衰期為13小時，常(chang)作(zuo)為檢(jian)測的(de)(de)優選(xuan)手(shou)段(duan)；碘-131的(de)(de)半(ban)衰期為8天，其在大劑(ji)量(liang)使用時，可作(zuo)為治(zhi)療(liao)復發以及頑固性神(shen)(shen)經(jing)母(mu)(mu)細胞瘤。

免疫組化學檢查

顯(xian)微鏡下，神(shen)經母細胞瘤(liu)(liu)呈(cheng)(cheng)現為(wei)藍染(ran)的小圓形細胞，菊花(hua)形排列(lie)(lie)。腫瘤(liu)(liu)細胞圍(wei)繞神(shen)經氈（neuropil）呈(cheng)(cheng)菊花(hua)形排列(lie)(lie)，與其他(ta)(ta)的腫瘤(liu)(liu)（如視神(shen)經母細胞瘤(liu)(liu)）圍(wei)繞血管呈(cheng)(cheng)菊花(hua)形排列(lie)(lie)有(you)(you)所不同(tong)。其他(ta)(ta)還有(you)(you)一些神(shen)經母細胞瘤(liu)(liu)所特(te)異(yi)的免疫組化染(ran)色，用以與其他(ta)(ta)腫瘤(liu)(liu)（尤因肉瘤(liu)(liu)，淋巴瘤(liu)(liu)等）進(jin)行鑒別診(zhen)斷(duan)。

腫瘤分期

國際神經母(mu)細胞瘤分期(qi)系統（International Neuroblastoma Staging System，INSS）于(yu)1986年建立并于(yu)1988年進行(xing)修訂。該系統基于(yu)腫瘤的原發器官以及轉移情況進行(xing)分期(qi)。

1期：局限于(yu)原發器官，無(wu)轉移灶；

2A期：次全切(qie)除的單側腫瘤；同側以(yi)及對側淋巴結明確無(wu)轉移；

2B期：次全(quan)切除或者是全(quan)切除單側腫瘤；同(tong)側淋(lin)巴結有明確(que)轉(zhuan)移(yi)(yi)，而對側淋(lin)巴結明確(que)無轉(zhuan)移(yi)(yi)；

3期：腫瘤跨中線(xian)侵襲，伴(ban)隨或(huo)未(wei)伴(ban)隨局部淋巴結(jie)轉(zhuan)移；或(huo)者(zhe)是單側(ce)(ce)腫瘤伴(ban)有對側(ce)(ce)淋巴結(jie)轉(zhuan)移；或(huo)者(zhe)是跨中線(xian)生(sheng)長(chang)的腫瘤并伴(ban)有雙側(ce)(ce)淋巴結(jie)轉(zhuan)移；

4期：腫瘤(liu)播(bo)散到遠處淋巴結，骨(gu)髓，肝臟，或者是(shi)其他(ta)器官（除4S期所(suo)定義的器官之外）。

4S期(qi)：小于(yu)(yu)(yu)1歲(sui)患(huan)兒；腫瘤局限于(yu)(yu)(yu)原發器官；腫瘤擴(kuo)散(san)局限于(yu)(yu)(yu)肝臟，皮膚，或者(zhe)是骨髓（腫瘤細(xi)胞少于(yu)(yu)(yu)10%的骨髓有核細(xi)胞）。

始于2005年(nian)，全球幾個(ge)主要(yao)的(de)(de)兒(er)童(tong)腫瘤研究協作組(zu)，開始就1990年(nian)至(zhi)2002年(nian)間在歐(ou)洲、日本(ben)、美國、加拿(na)大以及澳大利亞(ya)地(di)區收治的(de)(de)8800例神(shen)經(jing)母細胞(bao)瘤進行回顧(gu)性比對研究。根據(ju)該(gai)回顧(gu)性研究的(de)(de)結果(guo)，神(shen)經(jing)母細胞(bao)瘤根據(ju)風險程度(du)的(de)(de)不(bu)同(tong)，進行重新分期(qi)（INRGSS）。該(gai)回顧(gu)性研究發現，12-18個(ge)月的(de)(de)神(shen)經(jing)母細胞(bao)瘤患(huan)兒(er)具有良好的(de)(de)預(yu)后；據(ju)此，新的(de)(de)分類(lei)體(ti)系將不(bu)具有N-myc突變的(de)(de)12-18個(ge)月患(huan)兒(er)從以前的(de)(de)高危(wei)組(zu)，重新劃分至(zhi)中危(wei)組(zu)。該(gai)風險分類(lei)體(ti)系具體(ti)如下：

L1期：病灶局限(xian)且無影像(xiang)學確定的危險因素；

L2期：病(bing)灶局(ju)限但具有(you)影(ying)像學確定的危險因素；

M期：病灶發生轉移；

MS期(qi)：病灶發生特異性轉(zhuan)移（同上(shang)述的4S期(qi)）；

新的(de)風險分層(ceng)體系將基(ji)于(yu)新的(de)INRGSS分期(qi)體系、發(fa)病年齡、腫瘤(liu)級別、N-myc擴(kuo)增狀態(tai)、11q染色體不均衡突變以及多核型(xing)因素(su)，將神經母細胞瘤(liu)患(huan)者(zhe)分為：極低危組(zu)、低危組(zu)、中危組(zu)以及高危組(zu)。

治療

根據上述風險分(fen)層，治療也相應有所不同：

低危組

允(yun)許進(jin)行觀察，并(bing)待疾病進(jin)展或者有變化后才進(jin)行干預；或者進(jin)行手術治(zhi)療，且往往可以治(zhi)愈。

中危組

手(shou)術切(qie)除并輔以(yi)化療。

高危組

大劑(ji)量化療(liao)(liao)(liao)，手術切除，放療(liao)(liao)(liao)，骨髓(sui)/造血(xue)干細胞(bao)移植，基于13-順(shun)維甲(jia)酸的(de)生物治療(liao)(liao)(liao)，以及基于粒細胞(bao)集落刺(ci)激生物因子(zi)與(yu)白介(jie)素2的(de)免疫治療(liao)(liao)(liao)。

預后

經治(zhi)療后，低危組患(huan)者治(zhi)愈率超過(guo)90%，中危組患(huan)者治(zhi)愈率介于(yu)70-90%之(zhi)間。然(ran)而，高(gao)危組患(huan)者的(de)治(zhi)愈率僅(jin)為30%左右。近年來(lai)，隨著免疫治(zhi)療以及新藥(yao)物的(de)出現，高(gao)危組患(huan)者的(de)預后有了一(yi)定的(de)提高(gao)。