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神(shen)經(jing)(jing)母細(xi)胞(bao)(bao)瘤是兒(er)(er)童(tong)最(zui)常(chang)(chang)見的(de)(de)(de)顱外腫(zhong)瘤，是嬰幼兒(er)(er)最(zui)常(chang)(chang)見的(de)(de)(de)腫(zhong)瘤。有將(jiang)近一(yi)半的(de)(de)(de)神(shen)經(jing)(jing)母細(xi)胞(bao)(bao)瘤發(fa)生(sheng)在2歲以內的(de)(de)(de)嬰幼兒(er)(er)。神(shen)經(jing)(jing)母細(xi)胞(bao)(bao)瘤約占6-10%的(de)(de)(de)兒(er)(er)童(tong)腫(zhong)瘤，15%的(de)(de)(de)兒(er)(er)童(tong)腫(zhong)瘤死(si)(si)(si)亡率。對于(yu)4歲以下兒(er)(er)童(tong)，每一(yi)百萬(wan)(wan)人(ren)口的(de)(de)(de)死(si)(si)(si)亡率為(wei)10；對于(yu)4-9歲兒(er)(er)童(tong)，每一(yi)百萬(wan)(wan)人(ren)口的(de)(de)(de)死(si)(si)(si)亡率為(wei)4例(li)。神(shen)經(jing)(jing)母細(xi)胞(bao)(bao)瘤屬于(yu)神(shen)經(jing)(jing)內分泌(mi)性(xing)腫(zhong)瘤，可以起源于(yu)交(jiao)感神(shen)經(jing)(jing)系統(tong)的(de)(de)(de)任意神(shen)經(jing)(jing)脊(ji)部(bu)(bu)(bu)位。其最(zui)常(chang)(chang)見的(de)(de)(de)發(fa)生(sheng)部(bu)(bu)(bu)位是腎上(shang)腺，但也(ye)可以發(fa)生(sheng)在頸部(bu)(bu)(bu)、胸(xiong)部(bu)(bu)(bu)、腹部(bu)(bu)(bu)以及盆腔的(de)(de)(de)神(shen)經(jing)(jing)組織。目前已知有少數幾種人(ren)類腫(zhong)瘤，可自發(fa)性(xing)地(di)從未分化的(de)(de)(de)惡性(xing)腫(zhong)瘤退(tui)變為(wei)完(wan)全良性(xing)腫(zhong)瘤。神(shen)經(jing)(jing)母細(xi)胞(bao)(bao)瘤就屬于(yu)其中(zhong)之(zhi)一(yi)。

疾病簡介

不(bu)(bu)同神(shen)(shen)經(jing)(jing)母(mu)細(xi)胞(bao)瘤(liu)患者(zhe)預后(hou)差別(bie)很大，也即神(shen)(shen)經(jing)(jing)母(mu)細(xi)胞(bao)瘤(liu)間存在(zai)廣泛的(de)(de)腫(zhong)瘤(liu)異質性(xing)。根(gen)據高(gao)(gao)危(wei)因素的(de)(de)不(bu)(bu)同，神(shen)(shen)經(jing)(jing)母(mu)細(xi)胞(bao)瘤(liu)可以(yi)分為低危(wei)組(zu)、中危(wei)組(zu)和高(gao)(gao)危(wei)組(zu)。對于低危(wei)組(zu)神(shen)(shen)經(jing)(jing)母(mu)細(xi)胞(bao)瘤(liu)患者(zhe)（最常見于嬰幼兒），靠單純的(de)(de)觀(guan)察(cha)或(huo)者(zhe)是手術治療(liao)往(wang)往(wang)可以(yi)取得很好的(de)(de)效果；但(dan)是高(gao)(gao)危(wei)組(zu)神(shen)(shen)經(jing)(jing)母(mu)細(xi)胞(bao)瘤(liu)患者(zhe)，即使綜合各種強化(hua)的(de)(de)治療(liao)方案，預后(hou)仍(reng)然不(bu)(bu)理想。嗅溝神(shen)(shen)經(jing)(jing)母(mu)細(xi)胞(bao)瘤(liu)一般被認為起源于嗅神(shen)(shen)經(jing)(jing)上皮；其分類至今尚存有(you)爭議。因為其不(bu)(bu)屬(shu)于交感(gan)神(shen)(shen)經(jing)(jing)系統，所以(yi)嗅溝神(shen)(shen)經(jing)(jing)母(mu)細(xi)胞(bao)瘤(liu)應屬(shu)于獨(du)立的(de)(de)一類腫(zhong)瘤(liu)，與下文所述的(de)(de)神(shen)(shen)經(jing)(jing)母(mu)細(xi)胞(bao)瘤(liu)相混淆有(you)所不(bu)(bu)同。

癥狀與體征

神經(jing)母(mu)細胞瘤(liu)的(de)(de)初發(fa)癥狀(zhuang)不典型(xing)，因(yin)此在早(zao)期診斷有(you)所(suo)困難。比(bi)較常(chang)見的(de)(de)癥狀(zhuang)包(bao)括(kuo)疲乏，食欲(yu)減退，發(fa)燒以(yi)及(ji)關(guan)節(jie)疼痛。腫瘤(liu)所(suo)導致的(de)(de)癥狀(zhuang)取決于腫瘤(liu)所(suo)處(chu)的(de)(de)器官以(yi)及(ji)是否發(fa)生轉(zhuan)移(yi)。

腹(fu)腔(qiang)(qiang)的(de)(de)(de)(de)神(shen)經(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)母(mu)(mu)細(xi)胞瘤(liu)(liu)(liu)一(yi)般表(biao)現為腹(fu)部(bu)(bu)膨(peng)隆以(yi)及(ji)便秘；胸(xiong)腔(qiang)(qiang)神(shen)經(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)母(mu)(mu)細(xi)胞瘤(liu)(liu)(liu)一(yi)般表(biao)現為呼吸困難(nan)；脊髓(sui)神(shen)經(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)母(mu)(mu)細(xi)胞瘤(liu)(liu)(liu)一(yi)般表(biao)現為軀干(gan)與肢(zhi)體力量減退，患者往往會有站立、行走等困難(nan)；腿部(bu)(bu)以(yi)及(ji)髖部(bu)(bu)等骨頭的(de)(de)(de)(de)神(shen)經(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)母(mu)(mu)細(xi)胞瘤(liu)(liu)(liu)可以(yi)表(biao)現為骨痛以(yi)及(ji)跛行；骨髓(sui)的(de)(de)(de)(de)破壞可以(yi)使患者由(you)于貧血所導致的(de)(de)(de)(de)皮膚蒼(cang)白。大部(bu)(bu)分神(shen)經(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)母(mu)(mu)細(xi)胞瘤(liu)(liu)(liu)（50-60%）在出現臨床(chuang)表(biao)現前(qian)，已發(fa)生(sheng)廣泛(fan)轉移。原發(fa)神(shen)經(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)母(mu)(mu)細(xi)胞瘤(liu)(liu)(liu)最(zui)常(chang)見的(de)(de)(de)(de)發(fa)生(sheng)部(bu)(bu)位為腎(shen)上腺（約(yue)占40%）；其(qi)他原發(fa)器官(guan)包括(kuo)頸(jing)部(bu)(bu)（1%），胸(xiong)腔(qiang)(qiang)（19%），腹(fu)腔(qiang)(qiang)（30%），以(yi)及(ji)盆腔(qiang)(qiang)（1%）。另有一(yi)些罕見的(de)(de)(de)(de)病例，找不到原發(fa)病灶。罕見但具有特征(zheng)性(xing)(xing)的(de)(de)(de)(de)臨床(chuang)表(biao)現包括(kuo)脊髓(sui)橫斷性(xing)(xing)病變（脊髓(sui)壓迫，占5%），頑固性(xing)(xing)腹(fu)瀉（腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)分泌血管活性(xing)(xing)腸肽，占4%），霍納綜(zong)合征(zheng)（頸(jing)部(bu)(bu)腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)，占2.4%），共(gong)濟失調（腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)的(de)(de)(de)(de)旁分泌所致，占1.3%），以(yi)及(ji)高(gao)血壓（腎(shen)動脈受壓或者是兒茶(cha)酚胺(an)分泌，占1.3%）。

發病原因

目(mu)前關于神(shen)經(jing)母(mu)細胞(bao)(bao)(bao)瘤(liu)真正的(de)(de)(de)病(bing)因(yin)尚不清楚。一些遺傳易感因(yin)素被發現與(yu)神(shen)經(jing)母(mu)細胞(bao)(bao)(bao)瘤(liu)的(de)(de)(de)發病(bing)相關。家族型(xing)神(shen)經(jing)母(mu)細胞(bao)(bao)(bao)瘤(liu)被證明(ming)與(yu)間變(bian)(bian)(bian)淋(lin)巴瘤(liu)激(ji)酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）的(de)(de)(de)體細胞(bao)(bao)(bao)突變(bian)(bian)(bian)（somatic mutation）所導致。此外，在神(shen)經(jing)母(mu)細胞(bao)(bao)(bao)瘤(liu)還發現有(you)許多分子(zi)突變(bian)(bian)(bian)。N-myc基(ji)(ji)因(yin)的(de)(de)(de)擴增(zeng)突變(bian)(bian)(bian)在神(shen)經(jing)母(mu)細胞(bao)(bao)(bao)瘤(liu)也很常見。其擴增(zeng)類型(xing)呈雙向分布：在一個(ge)極端為3-10倍擴增(zeng)，在另(ling)一個(ge)極端為100-300倍擴增(zeng)。N-myc基(ji)(ji)因(yin)的(de)(de)(de)擴增(zeng)突變(bian)(bian)(bian)往往與(yu)腫瘤(liu)的(de)(de)(de)擴散相關。LMO1基(ji)(ji)因(yin)被證明(ming)與(yu)腫瘤(liu)的(de)(de)(de)惡性程(cheng)度相關。

由于神經母細(xi)胞瘤往往發生于嬰幼兒，因此(ci)有(you)許多(duo)研究集中調(diao)查(cha)環境危險因素對懷(huai)孕以及孕期(qi)(qi)的(de)影響。例如懷(huai)孕期(qi)(qi)間的(de)是(shi)(shi)否接(jie)觸化學(xue)危險品(pin)、吸煙(yan)、飲(yin)酒、藥物、感染等。但是(shi)(shi)，這(zhe)些研究尚未(wei)有(you)明確的(de)結果(guo)。

診斷

最終的診斷依賴于術后(hou)的病(bing)理(li)，但同時也要(yao)綜(zong)合考慮患者的臨床(chuang)表現(xian)以及其(qi)他的輔助(zhu)檢(jian)查結(jie)果。

生化檢查

將近90%的神經母細(xi)胞瘤患者，其血(xue)液或尿(niao)液里兒(er)茶酚胺及其代謝產物(wu)（多巴胺，高香(xiang)草(cao)酸、香(xiang)草(cao)扁桃(tao)酸）的濃度較正常人群有顯著升高。

影像檢查

另外一個檢(jian)(jian)測(ce)神經母細(xi)胞瘤的(de)(de)(de)(de)手段(duan)是間位腆代芐(xia)胍（meta-iodobenzylguanidine，mIBG）掃描(miao)。該檢(jian)(jian)查的(de)(de)(de)(de)分(fen)子機(ji)理為，間位腆代芐(xia)胍是去甲腎上腺素(su)的(de)(de)(de)(de)功能類(lei)似物(wu)(wu)（analog），并可被交(jiao)感(gan)神經元所攝取。當間位腆代芐(xia)胍與放射性(xing)(xing)物(wu)(wu)質如碘-131或者是碘-123耦聯后，即可作(zuo)(zuo)(zuo)為放射性(xing)(xing)藥物(wu)(wu)而用(yong)于神經母細(xi)胞瘤的(de)(de)(de)(de)診斷以(yi)(yi)及療(liao)效監測(ce)。碘-123的(de)(de)(de)(de)半衰期為13小時，常作(zuo)(zuo)(zuo)為檢(jian)(jian)測(ce)的(de)(de)(de)(de)優選手段(duan)；碘-131的(de)(de)(de)(de)半衰期為8天，其(qi)在大劑(ji)量(liang)使用(yong)時，可作(zuo)(zuo)(zuo)為治療(liao)復發以(yi)(yi)及頑(wan)固性(xing)(xing)神經母細(xi)胞瘤。

免疫組化學檢查

顯(xian)微鏡下，神經(jing)(jing)母(mu)細(xi)胞瘤(liu)呈現為藍染(ran)的小圓形(xing)(xing)細(xi)胞，菊花形(xing)(xing)排列(lie)。腫(zhong)瘤(liu)細(xi)胞圍(wei)繞神經(jing)(jing)氈（neuropil）呈菊花形(xing)(xing)排列(lie)，與其他的腫(zhong)瘤(liu)（如視神經(jing)(jing)母(mu)細(xi)胞瘤(liu)）圍(wei)繞血管呈菊花形(xing)(xing)排列(lie)有所不同。其他還有一些神經(jing)(jing)母(mu)細(xi)胞瘤(liu)所特異(yi)的免疫組化染(ran)色，用(yong)以(yi)與其他腫(zhong)瘤(liu)（尤因(yin)肉瘤(liu)，淋巴瘤(liu)等）進行鑒別診(zhen)斷。

腫瘤分期

國際(ji)神經母細胞瘤(liu)分期系(xi)統（International Neuroblastoma Staging System，INSS）于1986年建立并于1988年進(jin)(jin)行(xing)修訂。該(gai)系(xi)統基于腫瘤(liu)的原發(fa)器官以(yi)及轉移情況進(jin)(jin)行(xing)分期。

1期：局(ju)限于原發器官，無轉移(yi)灶；

2A期：次全切除的(de)單(dan)側(ce)腫瘤(liu)；同(tong)側(ce)以及對側(ce)淋巴結明確無轉移；

2B期：次全(quan)切(qie)除或者(zhe)是(shi)全(quan)切(qie)除單側腫瘤；同(tong)側淋巴結(jie)(jie)有明確轉(zhuan)移(yi)，而對側淋巴結(jie)(jie)明確無轉(zhuan)移(yi)；

3期(qi)：腫(zhong)瘤(liu)跨中線侵襲，伴(ban)(ban)隨或(huo)(huo)未伴(ban)(ban)隨局部(bu)淋(lin)巴(ba)結轉(zhuan)移(yi)；或(huo)(huo)者(zhe)是單側腫(zhong)瘤(liu)伴(ban)(ban)有對側淋(lin)巴(ba)結轉(zhuan)移(yi)；或(huo)(huo)者(zhe)是跨中線生長的腫(zhong)瘤(liu)并伴(ban)(ban)有雙側淋(lin)巴(ba)結轉(zhuan)移(yi)；

4期：腫(zhong)瘤播散到遠處淋(lin)巴結，骨髓，肝臟，或者(zhe)是其(qi)他器官(guan)（除4S期所定(ding)義(yi)的器官(guan)之(zhi)外）。

4S期：小于(yu)(yu)1歲(sui)患兒；腫(zhong)瘤局限于(yu)(yu)原(yuan)發器(qi)官；腫(zhong)瘤擴散局限于(yu)(yu)肝臟(zang)，皮膚，或(huo)者是骨(gu)髓（腫(zhong)瘤細(xi)胞少于(yu)(yu)10%的骨(gu)髓有核細(xi)胞）。

始(shi)于(yu)2005年，全球幾個(ge)(ge)主要的(de)兒(er)童腫(zhong)瘤研究(jiu)協作組，開始(shi)就(jiu)1990年至2002年間在歐洲、日本、美(mei)國(guo)、加拿大以(yi)及澳大利(li)亞地區收治的(de)8800例神(shen)(shen)經(jing)母(mu)細(xi)(xi)胞瘤進(jin)行(xing)回顧(gu)性比對研究(jiu)。根(gen)據(ju)該(gai)回顧(gu)性研究(jiu)的(de)結果，神(shen)(shen)經(jing)母(mu)細(xi)(xi)胞瘤根(gen)據(ju)風險(xian)程度的(de)不同，進(jin)行(xing)重新分期（INRGSS）。該(gai)回顧(gu)性研究(jiu)發(fa)現，12-18個(ge)(ge)月(yue)的(de)神(shen)(shen)經(jing)母(mu)細(xi)(xi)胞瘤患(huan)(huan)兒(er)具(ju)有良好的(de)預后；據(ju)此，新的(de)分類(lei)體(ti)系將(jiang)不具(ju)有N-myc突(tu)變的(de)12-18個(ge)(ge)月(yue)患(huan)(huan)兒(er)從(cong)以(yi)前的(de)高危組，重新劃分至中危組。該(gai)風險(xian)分類(lei)體(ti)系具(ju)體(ti)如下：

L1期：病(bing)灶局限且無影像學確定(ding)的危險因素；

L2期(qi)：病灶局限但具有影(ying)像學確定的危險因素；

M期：病灶發生轉移；

MS期：病(bing)灶發生特(te)異性(xing)轉移（同上述的4S期）；

新的(de)風險分(fen)層體系(xi)將(jiang)基(ji)于新的(de)INRGSS分(fen)期體系(xi)、發病年齡(ling)、腫瘤(liu)級別、N-myc擴增狀(zhuang)態、11q染(ran)色(se)體不(bu)均衡(heng)突變以及多核型(xing)因素，將(jiang)神經母(mu)細胞瘤(liu)患者分(fen)為：極低危組(zu)、低危組(zu)、中危組(zu)以及高危組(zu)。

治療

根據上述(shu)風險(xian)分(fen)層(ceng)，治(zhi)療也相應有(you)所(suo)不同：

低危組

允(yun)許進(jin)行觀察(cha)，并待疾病進(jin)展或者(zhe)有變(bian)化后才(cai)進(jin)行干預；或者(zhe)進(jin)行手術治療，且往往可以治愈。

中危組

手術切除并輔以化療(liao)。

高危組

大劑量化療，手術切除，放療，骨髓/造血(xue)干細(xi)胞移植，基(ji)于13-順維甲酸的生物治療，以及基(ji)于粒細(xi)胞集(ji)落(luo)刺激(ji)生物因子與(yu)白(bai)介素2的免(mian)疫治療。

預后

經(jing)治(zhi)療后(hou)，低危(wei)(wei)組(zu)(zu)患(huan)(huan)者治(zhi)愈(yu)率超(chao)過(guo)90%，中(zhong)危(wei)(wei)組(zu)(zu)患(huan)(huan)者治(zhi)愈(yu)率介(jie)于(yu)70-90%之間。然而，高危(wei)(wei)組(zu)(zu)患(huan)(huan)者的治(zhi)愈(yu)率僅(jin)為(wei)30%左右(you)。近年來，隨著免疫(yi)治(zhi)療以及(ji)新藥物的出現，高危(wei)(wei)組(zu)(zu)患(huan)(huan)者的預后(hou)有了一定(ding)的提高。