重癥肌(ji)無(wu)力樣(yang)綜合(he)癥,有“不(bu)死的癌癥”之稱,被WHO列為世界十大難治疾病。MG病人若診療不(bu)及時(shi),則會使病人飲食等日常活動受(shou)到嚴重影(ying)響,甚至喪失勞動力、危(wei)及生命,給社(she)會和家(jia)庭帶來(lai)沉重的負擔(dan)。
兒(er)童型重癥肌(ji)無力最多見,發(fa)病最小年(nian)(nian)齡為6個月,發(fa)病年(nian)(nian)齡高峰(feng)在出生后第2年(nian)(nian)及第3年(nian)(nian)。
根(gen)據臨床特征可(ke)(ke)分為眼(yan)(yan)(yan)肌(ji)(ji)型、腦(nao)干型及全身型。①眼(yan)(yan)(yan)肌(ji)(ji)型:最多(duo)見,是指(zhi)單純眼(yan)(yan)(yan)外(wai)肌(ji)(ji)受(shou)累,但無其(qi)他肌(ji)(ji)群(qun)受(shou)累之臨床和電(dian)生(sheng)理所見。首發癥狀多(duo)數(shu)先見一側或雙(shuang)(shuang)側眼(yan)(yan)(yan)瞼下(xia)垂,晨輕(qing)暮重,也(ye)可(ke)(ke)表現(xian)眼(yan)(yan)(yan)球(qiu)活動障礙、復視(shi)、斜視(shi)等。重癥患(huan)兒表現(xian)雙(shuang)(shuang)側眼(yan)(yan)(yan)球(qiu)幾乎不動。②全身型:有(you)一組以(yi)上(shang)肌(ji)(ji)群(qun)受(shou)累,主要累及四(si)肢(zhi)。輕(qing)者(zhe)四(si)肢(zhi)肌(ji)(ji)群(qun)輕(qing)度受(shou)累,致(zhi)使走路及舉手(shou)動作不能持久,上(shang)樓梯(ti)易(yi)疲勞。常(chang)伴(ban)眼(yan)(yan)(yan)外(wai)肌(ji)(ji)受(shou)累,一般無咀嚼、吞咽、構音(yin)困難。重者(zhe)常(chang)需臥床,除伴(ban)有(you)眼(yan)(yan)(yan)外(wai)肌(ji)(ji)受(shou)累外(wai),常(chang)伴(ban)有(you)咀嚼、吞咽、構音(yin)困難,以(yi)及程度不等的呼吸肌(ji)(ji)無力(li)(li)。值得注意是患(huan)兒雖有(you)四(si)肢(zhi)肌(ji)(ji)無力(li)(li),多(duo)數(shu)患(huan)兒腱反射減弱(ruo)或消(xiao)失,但少數(shu)患(huan)兒腱反射可(ke)(ke)正(zheng)常(chang)。病肌(ji)(ji)無萎(wei)縮,無纖(xian)性顫(zhan)動,感覺正(zheng)常(chang)。
如(ru)(ru)母親患(huan)重癥肌無力(li),娩出(chu)的(de)新(xin)生兒(er)中的(de)1/9患(huan)本病。患(huan)兒(er)出(chu)生后(hou)數小(xiao)時(shi)至3天內,可(ke)表現哭聲(sheng)無力(li),吸(xi)(xi)吮(shun)、吞咽、呼吸(xi)(xi)均(jun)顯困難。肌肉弛緩,腱反射(she)減退或消失。患(huan)兒(er)很少有眼外肌麻(ma)痹及上(shang)瞼下垂。如(ru)(ru)未注(zhu)意家族史,易與分娩性腦損傷、肌無力(li)綜合征等混淆。肌內注(zhu)射(she)新(xin)斯的(de)明(詳見下文)或騰(teng)喜龍,癥狀立即減輕(qing)。患(huan)兒(er)血中乙酰膽(dan)(dan)堿(jian)受體(ti)抗(kang)體(ti)可(ke)增(zeng)高。本癥患(huan)兒(er)可(ke)于(yu)生后(hou)5周內恢復。輕(qing)癥可(ke)自(zi)然緩解,但重癥者(zhe)要用抗(kang)膽(dan)(dan)堿(jian)酯(zhi)酶藥物(wu)。
新生兒先天性重癥肌無力,又名新生兒持(chi)續性(xing)肌(ji)無力(li)。患兒母親無重癥肌(ji)無力(li)。本(ben)病多有家庭史,可(ke)呈常染色體隱性(xing)遺傳。患兒出生后主要表現為上(shang)瞼下垂,眼(yan)外肌(ji)麻痹,全身肌(ji)無力(li),哭(ku)聲低(di)弱和(he)呼吸(xi)困難者并不(bu)(bu)常見。肌(ji)無力(li)癥狀較(jiao)輕(qing),但持(chi)續存在。血中乙酰膽堿受體抗體水平不(bu)(bu)高,血漿交(jiao)換治療及抗膽堿酯酶藥物(wu)均無效。
重癥肌(ji)無(wu)力(MG)是主(zhu)要累及神經(jing)肌(ji)肉(rou)接頭處突觸后膜上乙酰膽堿受體(ti)(AchR)的(de)(de)、由乙酰膽堿受體(ti)抗體(ti)(AchR-Ab)介導、細胞免疫依(yi)賴性(xing)、補體(ti)參(can)與的(de)(de)自身免疫性(xing)疾病。
1、少(shao)年(nian)(nian)型重癥肌無力(JMG)臨床最常見。與成(cheng)人MG相比,發(fa)病年(nian)(nian)齡(ling)(ling)不同,病理及發(fa)病機制相同。起(qi)病年(nian)(nian)齡(ling)(ling)多在2歲以后,最小(xiao)年(nian)(nian)齡(ling)(ling)6個月,平均年(nian)(nian)齡(ling)(ling)3歲。女多于男(nan)。
肌無力特點(dian):休息(xi)后好轉,重復用力則加重,并有(you)晨(chen)輕暮重現(xian)象(xiang)。
眼肌型:最多見(jian),患兒僅表現眼外肌受累癥(zheng)狀,而(er)(er)無其它肌群(qun)受累的臨床和電生(sheng)理所見(jian)。首發(fa)癥(zheng)狀是單側或雙(shuang)側上瞼下垂(chui),可伴眼球活動(dong)障礙,從而(er)(er)引起復(fu)視、斜視。重癥(zheng)者雙(shuang)眼幾乎不動(dong)。
全身型:軀干及(ji)(ji)四肢受累(lei),伴或不伴眼外肌(ji)或球(qiu)肌(ji)麻痹(bi)。輕者步行(xing)或上階梯極易(yi)疲(pi)勞(lao),重癥者肢體(ti)無運動功能,常(chang)(chang)有呼吸肌(ji)及(ji)(ji)球(qiu)肌(ji)麻痹(bi)。患(huan)兒腱反射(she)(she)多減弱或消失(shi),但也(ye)有腱反射(she)(she)正常(chang)(chang)者。無肌(ji)肉纖顫(zhan)及(ji)(ji)明顯肌(ji)萎縮,感覺正常(chang)(chang)。
腦干型:有明顯吞咽、咀嚼及言語障礙,除伴眼外肌受累外,無軀干(gan)及肢(zhi)體受累表(biao)現。
2、新生(sheng)兒暫時性重癥肌(ji)無力:患重癥肌(ji)無力母(mu)親所生(sheng)新生(sheng)兒約1/7患本病。
母親的AchR-Ab通過血胎盤屏障進(jin)入胎兒(er)(er)血循環,作用于新生兒(er)(er)神(shen)經肌肉接(jie)頭處(chu)AchR而表現(xian)MG臨床特征。
患(huan)兒生后數小時至3d內,出現全身肌張力低下、哭聲弱(ruo),吸(xi)吮、吞咽、呼吸(xi)均顯(xian)困難,腱反射減弱(ruo)或消失;患(huan)兒很(hen)少有眼外肌麻痹。如未注意家族史,易與圍產期腦損(sun)傷、肌無力綜合征(zheng)等(deng)相混淆。肌肉(rou)注射甲基硫酸新斯的明(ming)(ming)后,癥狀(zhuang)明(ming)(ming)顯(xian)減輕。重(zhong)復神(shen)經刺激(ji)(RNS)檢測對確診有重(zhong)要意義。
患兒血(xue)中(zhong)AchR一Ah可增高。輕癥可自(zi)行緩解(jie),2~4周(zhou)內完全恢(hui)復。重(zhong)癥者如不經治療,可在數小(xiao)時內死于呼(hu)吸衰竭。
3、先天(tian)性(xing)(xing)重癥肌無(wu)力(Congenital myasthenia gravis CMG)發生(sheng)于母親未患(huan)重癥肌無(wu)力所娩(mian)出(chu)的(de)新(xin)生(sheng)兒或小嬰(ying)兒。血中無(wu)AchR-Ab,常(chang)有陽性(xing)(xing)家族史。
患(huan)兒(er)(er)在(zai)宮內胎動減少(shao),出(chu)生后表現肌(ji)無(wu)力,哭(ku)聲微弱,喂(wei)養困(kun)難,雙(shuang)瞼下垂,眼(yan)球活動受限。早(zao)期癥狀并不嚴(yan)重,故確診較困(kun)難。少(shao)數患(huan)兒(er)(er)可有呼吸肌(ji)受累。病程一般(ban)較長,對膽(dan)堿酯酶抑制劑有效,但對眼(yan)外(wai)肌(ji)麻痹效果較差。
CMG主要有4種缺陷:
突觸前缺陷:乙酰膽堿合成缺陷,乙酰膽堿釋放障礙
突觸(chu)后缺陷:膽堿酯酶(mei)缺乏,終板AchR缺陷
具有典型的臨床特征:受(shou)累骨骼肌的易疲(pi)勞性和無力,經休息或用膽堿酯酶(mei)抑制(zhi)劑后(hou)癥狀減輕或消(xiao)失。
且(qie)具下列條件之一者方可確(que)診(zhen):
1)甲(jia)基硫(liu)酸新斯的明藥(yao)物試驗(yan)陽(yang)性:每(mei)次0.04mg/kg,肌(ji)(ji)(ji)肉注(zhu)射。新生兒(er)(er)(er)0.1~0.15mg,兒(er)(er)(er)童常用(yong)(yong)量(liang)(liang)0.25~0.50mg,最大量(liang)(liang)≤1.00mg,觀察(cha)30min肌(ji)(ji)(ji)力(li)改(gai)善為(wei)陽(yang)性。也可(ke)用(yong)(yong)騰喜龍(tensilon)0.2mg/kg肌(ji)(ji)(ji)肉注(zhu)射,1min內肌(ji)(ji)(ji)力(li)改(gai)善,作用(yong)(yong)持續不(bu)(bu)到5min;因該藥(yao)物作用(yong)(yong)時間短(duan),小兒(er)(er)(er)哭鬧不(bu)(bu)易觀察(cha),故不(bu)(bu)適用(yong)(yong)于(yu)嬰幼兒(er)(er)(er),適用(yong)(yong)于(yu)重癥MG或(huo)肌(ji)(ji)(ji)無力(li)危象患兒(er)(er)(er)。在(zai)藥(yao)物試驗(yan)過(guo)(guo)程中,出現嚴重的副交感(gan)刺激癥狀(腸絞(jiao)痛、流誕、心率過(guo)(guo)緩等)時,可(ke)用(yong)(yong)硫(liu)酸阿托品0.01mg/kg,肌(ji)(ji)(ji)肉注(zhu)射。
2)重復神(shen)經(jing)電刺激(RNS)陽性(xing):采用肌電圖儀,檢測面、尺和(he)(he)正(zheng)中神(shen)經(jing)。刺激頻(pin)率為l、2、3、10和(he)(he)20Hz,持(chi)續時間(jian)為3s。結果判斷(duan)以第5波(bo)(bo)與第1波(bo)(bo)相比,波(bo)(bo)幅衰減如大于(yu)或等于(yu)10%定為陽性(xing)。
3)AchR-Ab檢測陽性,AchR-Ab陽性對(dui)MG診斷有(you)重要意義,但結(jie)果陰(yin)性亦不能排除本病。JMG患兒AchR-Ab陽性率為33%,可(ke)能與小兒眼(yan)肌型(xing)居多(duo)及癥(zheng)狀輕有(you)關。
抗膽堿酯酶(mei)(ChE)藥物(wu)
(ChE抑制劑)
作用(yong)機制:化學結(jie)(jie)構類(lei)似乙(yi)酰膽堿(Ach),競爭性與ChE的活性中心結(jie)(jie)合,使神(shen)經肌(ji)肉接頭處(NMJ)Ach量增多(duo)。
1)新斯的明
A、溴化新斯的明(ming)(ming)片劑(每(mei)片15mg)5歲以內(nei)0.5mg/(kg.d),5歲以上0.25mg/(kg.d),每(mei)4h 1次,逐漸加量,一旦出現副(fu)作用(yong)則停止(zhi)加量。10-20min生效,持續3~4h,極量為0.1g/d。作用(yong)時(shi)間短,胃腸道副(fu)作用(yong)明(ming)(ming)顯。
B、甲基硫酸新斯的明針(zhen)劑(0.5mg。1.0mg)每歲0.05~0.lmg或每次(ci)0.025mg/kg,皮下(xia)、肌注、靜滴。作用較(jiao)迅速(su),但持續(xu)時間短(2~3h)。一(yi)般(ban)用于診(zhen)斷和急(ji)救。
2)吡(bi)啶斯(si)的明 化學結構類似新斯(si)的明,但毒性僅為其(qi)1/8~1/4,治療量與(yu)中毒量距離大,作用時間3.5~4.5h。且對延髓支配肌(ji)、眼肌(ji)的療效比新斯(si)的明強(qiang)。
A、溴(xiu)化吡啶斯的(de)明片(pian)劑(每片(pian)60mg)5歲以內2mg/(kg.d),5歲以上1mg/(kg.d),逐漸加量,一旦出(chu)現(xian)反(fan)應則停止(zhi)加量。分3~4次口服,極(ji)量0.36/d,10~30min出(chu)現(xian)療效。
溴化吡啶(ding)斯的明糖漿(12mg/ml):適(shi)用(yong)于(yu)吞咽困(kun)難者。
溴化(hua)吡啶(ding)斯的(de)明長效片(180mg/片)服(fu)后(hou)1/3立即釋(shi)放,其余緩慢釋(shi)放,作用(yong)時間比(bi)正規片劑長2.0~2.5倍,宜于睡前服(fu)用(yong)。
針劑(5mg/支)皮(pi)下(xia)、肌內或(huo)靜脈注射,作用迅速,持續2~3h。
B、氯化(hua)吡啶斯的明片(每片50mg)作(zuo)用(yong)同上,適用(yong)于溴劑過敏者。
3)氯化(hua)阿伯農片(pian)劑(酶抑寧,美(mei)斯(si)的明,每片(pian)5mg、25mg)0.3mg/(kg.d)開始,漸增至(zhi)1.5mg/(kg.d),分3-4次(ci)。20~30min出現(xian)療效,作(zuo)月時(shi)間4~5小時(shi)。對肩胛帶、骨盆帶肌無力療效較好。但蓄(xu)積傾(qing)向較大。
4)騰喜龍針劑(tensilon,10mg)0.2mg/kg,iv,先注(zhu)(zhu)射(she)1/5量,如無反應再注(zhu)(zhu)射(she)余量。20~30秒發生作用,持續2~4min。僅用于(yu)診(zhen)斷及(ji)確定危象(xiang)的性質。
應(ying)用抗(kang)ChE藥的原則:
A、應從(cong)小劑量(liang)開(kai)始,逐漸調整至效果最(zui)(zui)好而(er)副作(zuo)用最(zui)(zui)小的(de)適當(dang)劑量(liang),藥量(liang)過(guo)(guo)小或過(guo)(guo)大均可使肌無(wu)力加重。
B、劑量應根(gen)據個體對藥(yao)物的敏感性及病(bing)情(qing)變化而調整(zheng),如(ru)病(bing)情(qing)加重(zhong)、緩解、復發及某些特殊情(qing)況(kuang)(月(yue)經期、妊娠(shen)期或感染等)。
C、阿托(tuo)品不應(ying)常規使用(yong),一般(ban)只用(yong)于(yu)毒蕈堿樣(yang)副作用(yong)明顯(xian)時,否則易(yi)掩蓋抗ChE藥物過量的癥狀。
D、為防止膽堿能危(wei)象的發作,不應在病情有變化時(shi)盲目(mu)增(zeng)大劑(ji)量;且應使患兒與家長了解藥(yao)量過大的癥狀。
1)胸腺摘除術(shu)(shu)(shu) 術(shu)(shu)(shu)后(hou)有效(xiao)率(完全緩(huan)解與好轉(zhuan))44%-90%。特(te)別對(dui)非(fei)胸腺瘤(liu)(liu)術(shu)(shu)(shu)后(hou)緩(huan)解好轉(zhuan)率較(jiao)高;但75%-80%胸腺瘤(liu)(liu)可惡變,仍(reng)應盡早切除。對(dui)15歲以(yi)上的(de)全身型(xing)MG,胸腺摘除術(shu)(shu)(shu)是常(chang)(chang)規治(zhi)療(liao)方法,術(shu)(shu)(shu)后(hou)繼續用潑尼松1年(nian)。有胸腺瘤(liu)(liu)者可靜(jing)滴地(di)塞米松或環磷(lin)酰胺后(hou)進(jin)(jin)行手術(shu)(shu)(shu)切除,但療(liao)效(xiao)比(bi)胸腺增生和正常(chang)(chang)者差,術(shu)(shu)(shu)后(hou)需進(jin)(jin)行放(fang)射治(zhi)療(liao)和長期免(mian)疫抑制劑(ji)治(zhi)療(liao)。無胸腺瘤(liu)(liu)的(de)眼型(xing)MG,即使肢體(ti)肌電圖(EM)陽性(xing),也(ye)非(fei)胸腺切除術(shu)(shu)(shu)適應證。
2)激素療法 適應征:A、病(bing)程在1年以內(nei)各(ge)型MG;B、單純用抗ChE藥物不能(neng)控制MG;C、單純眼肌型MG;D、已行胸(xiong)(xiong)腺(xian)摘(zhai)除術(shu)(shu),但療效不佳或(huo)惡化的MG;E、MG胸(xiong)(xiong)腺(xian)摘(zhai)除術(shu)(shu)術(shu)(shu)前準備。
①潑尼松長期維(wei)持(chi)療法:潑尼松片劑(每(mei)片5mg)1~2mg/(kg.d)小劑量開始逐(zhu)漸(jian)增加,癥狀明(ming)顯緩解后(hou),持(chi)續服用8~12周(zhou)后(hou)逐(zhu)漸(jian)減量,至每(mei)日(ri)或隔日(ri)頓(dun)服,總療程2年。
80%~90%可(ke)獲滿意療(liao)效(xiao)。用藥時間愈(yu)短停藥后復發(fa)率愈(yu)高。治療(liao)初期(qi)(qi),少(shao)數患兒可(ke)能出現-過性(xing)肌無力加重,故開始治療(liao)宜(yi)住院1~2周更為安全。應定(ding)期(qi)(qi)隨訪,觀察療(liao)效(xiao),調整劑量,注(zhu)意副作用,如高血壓、低血鉀和(he)骨(gu)質疏松、股骨(gu)頭壞死等并(bing)發(fa)癥(zheng)。
禁忌癥為(wei)活動(dong)性潰瘍(yang)病、結(jie)核病。全身(shen)感(gan)染、糖尿病、高血壓、精(jing)神病和免疫缺陷(xian)病等。
②大劑(ji)(ji)量甲(jia)基潑(po)尼松(song)龍沖(chong)擊療法:甲(jia)基氫化潑(po)尼松(song)龍針劑(ji)(ji)(40mg/支、500mg/支),20mg/(kg.d)靜滴3d;再(zai)以(yi)潑(po)尼松(song)維(wei)持(chi)治療。其優點是(shi)起(qi)效時(shi)(shi)間和達最佳療效時(shi)(shi)間比潑(po)尼松(song)長(chang)期維(wei)持(chi)療法短。適用(yong)于(yu)肌無(wu)力危(wei)象,胸腺摘除(chu)術前準(zhun)備。應有氣管切開(kai)和輔助呼吸的準(zhun)備。如病情嚴重,應服用(yong)大劑(ji)(ji)量抗ChE藥(yao)物,在(zai)開(kai)始大劑(ji)(ji)量激素治療時(shi)(shi)適當減少抗ChE藥(yao)劑(ji)(ji)量,以(yi)減少一過性肌無(wu)力加重現象。
A、環磷酰胺片劑(每(mei)片0.05g、0.1g)2mg/(kg.d)分2次服用。多半于2個月內見效(xiao),有效(xiao)率為73%。EMG證明治療(liao)有效(xiao)。應注(zhu)意(yi)白細胞減少(shao)、出(chu)血性膀(bang)胱炎、口腔炎、惡(e)心、嘔吐(tu)、皮(pi)疹和脫發等副作用,療(liao)程(cheng)不超過12周,以免損傷性腺。
B、嘌(piao)(piao)呤拮抗(kang)劑6-巰基(ji)嘌(piao)(piao)呤片(pian)(pian)劑(每片(pian)(pian)25mg、50mg):l.5mg/(kg.d),分(fen)1~3次(ci)。硫唑(zuo)嘌(piao)(piao)呤片(pian)(pian)劑(每片(pian)(pian)0.05g、0.1g);1.5~3mg/(kg.d),分(fen)2次(ci)。
C、環孢霉素A:5mg/(kg.d),8~16周后增至(zhi)10mg/(kg.d),分2次服。4周見效,8~12周明顯改(gai)善(shan)。
D、血漿(jiang)置換法(fa):1975年開始用(yong)于MG,以去(qu)除(chu)Ach受體抗體,見效快(kuai),顯效率幾乎是100%,但(dan)療(liao)效持(chi)續短,價格昂貴(gui),僅用(yong)于重(zhong)癥。副作用(yong)有低血壓(ya)、出血和電(dian)解(jie)質紊(wen)亂。近年利用(yong)"免疫吸(xi)附栓(shuan)"去(qu)除(chu)血漿(jiang)中大(da)分(fen)子蛋白包括Ig,療(liao)效明顯,副作用(yong)少。
E、胸(xiong)腺放(fang)射(she)治療(liao)(liao):用于藥物療(liao)(liao)效(xiao)不佳者。放(fang)射(she)線除直接對(dui)異常的胸(xiong)腺有作用外,對(dui)縱隔臟器、皮膚感受器及全(quan)身也有刺激作用。總(zong)劑量一般為(wei)2000~4000cGy,在(zai)1~4周(zhou)完成,但(dan)療(liao)(liao)效(xiao)有時(shi)需(xu)6周(zhou)至3個月后才顯示。近年,以(yi)(yi)(yi)60鉆照射(she)胸(xiong)腺,有效(xiao)率為(wei)70%,病程在(zai)3年以(yi)(yi)(yi)內療(liao)(liao)效(xiao)更(geng)好。可在(zai)胸(xiong)腺摘除術前1個月先作放(fang)療(liao)(liao),以(yi)(yi)(yi)增加術后緩解機會。
F、大(da)劑(ji)量靜(jing)脈注射丙種球蛋白:0.4~0.6g/(kg.d)靜(jing)滴(di),4~6h內(nei)輸完,連(lian)續5d為一療程。急性或(huo)復發(fa)病例有效率75%~100%。顯效較快(kuai),絕大(da)多數在3~10d內(nei)見效,最短者(zhe)(zhe)次日即見效;緩解后維(wei)持20~120d,大(da)多40~60d。間斷3~4周重復用藥,可能有更長的緩解期。因價格昂貴,主要(yao)用于MG危(wei)象,或(huo)其他治療無效者(zhe)(zhe)。
1)氯化鉀片劑或10%溶液;2~3g/d,分2~3次。
2)螺(luo)旋(xuan)內酯膠(jiao)囊(每枚20mg);2mg/kg.d),分2~4次。
3)麻黃堿片劑(每片25mg);每次0.5~1.0mg/kg,每天3次。
l)肌肉松弛(chi)劑如筒箭毒(du)類為絕對禁(jin)忌。
2)嗎啡、乙(yi)醚、巴比妥類(lei)、安(an)定劑(氯丙嗪)對神經肌肉傳遞有阻滯作用的藥物及(ji)其他麻醉(zui)止痛劑應(ying)慎(shen)用。
3)抗心律不齊藥如(ru)奎寧、奎尼丁、普(pu)魯卡(ka)因酞胺、心得(de)安(an)、利(li)多卡(ka)因等應禁用。
4)大劑量苯妥英鈉應(ying)禁用。
5)氨(an)基糖甙類、四環素(su)類、粘菌素(su)、多(duo)粘菌素(su)、紫霉(mei)素(su)、巴龍霉(mei)素(su)和潔霉(mei)素(su)禁(jin)用。