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結節性(xing)硬化(hua)癥(zheng)（TSC）又稱Bourneville病(bing)，是一種常染色體顯性(xing)遺傳的(de)神經(jing)皮膚綜合征，也(ye)有散發(fa)病(bing)例，多由外胚葉組織的(de)器官(guan)發(fa)育異常，可出現腦、皮膚、周圍(wei)神經(jing)、腎等(deng)多器官(guan)受(shou)累(lei)，臨床特征是面部皮脂(zhi)腺瘤(liu)、癲癇發(fa)作和(he)智能減退。發(fa)病(bing)率約為1/6000活嬰，男女之(zhi)比為2：1。

2018年5月(yue)11日，國家衛生健康(kang)委員(yuan)會等5部門聯(lian)合制(zhi)定了《第一批罕(han)見病目錄》，結節性硬(ying)化癥被(bei)收錄其中。

病因

該病(bing)為遺(yi)傳病(bing)，遺(yi)傳方式為常(chang)染色體(ti)顯性遺(yi)傳，家族性病(bing)例(li)(li)約占三(san)分(fen)之(zhi)一，即由父母一方遺(yi)傳而(er)來突(tu)變(bian)的TSC1或(huo)TSC2基(ji)因；散發病(bing)例(li)(li)約占三(san)分(fen)之(zhi)二，即出生時患者(zhe)攜帶(dai)新突(tu)變(bian)的TSC1或(huo)TSC2基(ji)因，并無家族成員患病(bing)。家族性患者(zhe)TSC1突(tu)變(bian)較為多見(jian)，而(er)散發性患者(zhe)TSC2突(tu)變(bian)較常(chang)見(jian)。

臨床表現

根(gen)據受累(lei)部位不同，可有不同表現(xian)。典型表現(xian)為面部皮脂腺瘤(liu)、癲(dian)癇(xian)發作和智(zhi)能減退。多(duo)于兒童期發病，男多(duo)于女。

1.皮膚損害

特征(zheng)是(shi)口鼻三角區(qu)皮(pi)脂腺(xian)瘤(liu)，對稱蝶形分(fen)布，呈(cheng)淡紅色(se)(se)(se)或(huo)(huo)紅褐色(se)(se)(se)，為(wei)(wei)針尖至蠶(can)豆大(da)小(xiao)的(de)堅硬(ying)蠟樣丘(qiu)疹，按之稍褪色(se)(se)(se)。90%在(zai)4歲前(qian)出(chu)現(xian)，隨(sui)年(nian)齡(ling)增長而(er)增大(da)，很少累及(ji)上唇(chun)。85%患者出(chu)生后就有3個以(yi)上1mm長樹葉形、卵圓形或(huo)(huo)不規則(ze)形色(se)(se)(se)素(su)脫失(shi)斑，在(zai)紫外燈下觀察(cha)尤為(wei)(wei)明顯，見(jian)(jian)(jian)于(yu)四肢(zhi)及(ji)軀干。20%可在(zai)10歲以(yi)后出(chu)現(xian)腰骶區(qu)的(de)鯊魚(yu)皮(pi)斑，略高出(chu)正常(chang)皮(pi)膚，局部皮(pi)膚增厚粗糙，呈(cheng)灰褐色(se)(se)(se)或(huo)(huo)微棕色(se)(se)(se)斑塊。13%患者可表(biao)現(xian)甲床下纖維(wei)瘤(liu)，又稱Koenen腫瘤(liu)，自指（趾）甲溝(gou)處長出(chu)，趾甲常(chang)見(jian)(jian)(jian)，多(duo)見(jian)(jian)(jian)于(yu)青春期，可為(wei)(wei)本病惟一(yi)皮(pi)損。其中3個以(yi)上的(de)色(se)(se)(se)素(su)脫失(shi)斑和甲床下纖維(wei)瘤(liu)是(shi)本病最特征(zheng)的(de)皮(pi)損。其他如咖(ka)啡牛(niu)奶斑、皮(pi)膚纖維(wei)瘤(liu)等(deng)均可見(jian)(jian)(jian)。

2.神經系(xi)統損害

（1）癲癇(xian)為本病(bing)的主(zhu)要神經(jing)癥(zheng)狀，發(fa)病(bing)率(lv)占70%～90%，早自(zi)嬰幼兒(er)期開始，發(fa)作(zuo)形(xing)式多樣，可(ke)自(zi)嬰兒(er)痙(jing)攣癥(zheng)開始，至部分(fen)性(xing)局(ju)灶(zao)性(xing)或復雜性(xing)發(fa)作(zuo)、全(quan)面性(xing)大發(fa)作(zuo)。頻(pin)繁而持續的癲癇(xian)發(fa)作(zuo)后(hou)可(ke)繼發(fa)違拗、固執(zhi)等癲癇(xian)性(xing)人格障礙。若伴有皮膚色素脫(tuo)失可(ke)診(zhen)斷為結(jie)節(jie)性(xing)硬化癥(zheng)，以后(hou)轉(zhuan)化為全(quan)面性(xing)、簡(jian)單部分(fen)性(xing)和復雜部分(fen)性(xing)發(fa)作(zuo)，頻(pin)繁發(fa)作(zuo)者多有性(xing)格改變。

（2）智(zhi)能減退多(duo)進(jin)行性加重，伴(ban)有情緒不穩、行為(wei)幼稚、易沖動和思維紊亂等精神癥狀(zhuang)，智(zhi)能減退者(zhe)(zhe)幾乎(hu)都有癲癇發(fa)(fa)作(zuo)，早發(fa)(fa)癲癇者(zhe)(zhe)易出現智(zhi)能減退，癲癇發(fa)(fa)作(zuo)伴(ban)高峰節律異常腦電圖(tu)者(zhe)(zhe)常有嚴(yan)重的智(zhi)能障礙，部分(fen)患(huan)者(zhe)(zhe)可表現為(wei)孤獨癥。

（3）少(shao)數可有神經系統(tong)陽性體征。如錐體外系體征或單癱(tan)、偏癱(tan)、截癱(tan)、腱反射亢進等，如室管(guan)膜下結節阻塞腦脊(ji)液循環通路或局部巨大結節、并發腫瘤等可引起顱內壓(ya)增高表(biao)現。

3.眼部癥狀

50%患(huan)者(zhe)有視網(wang)(wang)膜(mo)膠(jiao)質瘤，稱(cheng)為晶體瘤。眼底檢查(cha)在眼球后極視乳頭或(huo)附近可見多個蟲卵樣或(huo)桑(sang)椹(shen)樣鈣化(hua)結(jie)節，或(huo)在視網(wang)(wang)膜(mo)周邊(bian)有黃白(bai)色(se)環狀損害。此外(wai)尚可出現(xian)小眼球、突眼、青光眼、晶體混濁、白(bai)內障、玻璃體出血、色(se)素性視網(wang)(wang)膜(mo)炎(yan)、視網(wang)(wang)膜(mo)出血和原(yuan)發性視神經萎縮。

4.腎臟病變

腎血(xue)(xue)管平滑肌脂(zhi)肪(fang)瘤（AML）和腎囊(nang)腫(zhong)最常見，表(biao)現為無痛性血(xue)(xue)尿、蛋白(bai)尿、高(gao)血(xue)(xue)壓(ya)或腹部包塊等(deng)，在(zai)TSC死亡(wang)者(zhe)中因(yin)腎臟(zang)疾病(bing)而夭折者(zhe)約占27.5%，是該病(bing)死亡(wang)的第(di)二大原(yuan)因(yin)。

5.心臟病變

47%～67%患者可(ke)出(chu)現心(xin)(xin)臟橫紋肌瘤(liu)，該腫(zhong)瘤(liu)一般在(zai)新生兒期(qi)最大，隨年齡增大而縮小至消失，可(ke)引起心(xin)(xin)力衰竭，是本病嬰(ying)兒期(qi)最重(zhong)要的(de)死亡(wang)原(yuan)因(yin)，產前超聲最早(zao)能在(zai)妊娠22周時發現腫(zhong)瘤(liu)，提示(shi)患TSC的(de)可(ke)能為50%。

6.肺部病變

肺淋(lin)巴管(guan)(guan)肌瘤病（LAM）累及(ji)肺部(bu)常見于(yu)育齡女(nv)性(xing)(xing)患者，是結(jie)締組織、平(ping)滑(hua)肌及(ji)血管(guan)(guan)過(guo)度(du)生長形成網狀結(jie)節與多發性(xing)(xing)小囊性(xing)(xing)變，可出(chu)現(xian)氣短、咳嗽(sou)等肺心病、自發性(xing)(xing)氣胸的(de)表現(xian)。

7.骨骼病變

骨(gu)質硬(ying)化(hua)，顱(lu)骨(gu)硬(ying)化(hua)癥(zheng)最為常見，亦好發于指、趾骨(gu)，為骨(gu)小梁(liang)增(zeng)生所(suo)致(zhi)；囊(nang)性(xing)變，全身骨(gu)骼均可(ke)(ke)受累(lei)，X線可(ke)(ke)發現；脊柱裂和(he)多(duo)趾（指）畸形。

8.其他臟器

包括消(xiao)化道、甲狀(zhuang)(zhuang)腺(xian)、甲狀(zhuang)(zhuang)旁腺(xian)、子宮、膀胱、腎上腺(xian)、乳腺(xian)、胸腺(xian)等(deng)均可能(neng)有(you)受累(lei)(lei)，目前認為TSC除骨骼肌、松果體外可累(lei)(lei)及所有(you)組織器官。

檢查

1.頭顱平片

腦(nao)內結(jie)節(jie)性鈣化(hua)和(he)因巨腦(nao)回(hui)而導致的巨腦(nao)回(hui)壓跡。

2.頭顱(lu)CT或MRI

平掃可見室(shi)管膜下腦(nao)(nao)室(shi)邊緣及大腦(nao)(nao)皮層表面多個結(jie)節(jie)(jie)狀稍低或等密度(du)病灶，部分結(jie)節(jie)(jie)可顯示高密度(du)鈣化，為雙側多發(fa)性(xing)，增強呈普遍增強，結(jie)節(jie)(jie)更(geng)清(qing)晰(xi)，可發(fa)現平掃不能顯示的結(jie)節(jie)(jie)。皮層和小(xiao)腦(nao)(nao)的結(jie)節(jie)(jie)有確診意義。

3.腦電圖

可(ke)見高(gao)幅失(shi)律(lv)和各種癲(dian)癇波(bo)。

4.腦脊液

正常。

5.腹部超聲

可見腎血管平滑肌脂肪瘤、腎囊腫(zhong)、多囊腎。

6.超聲心動圖

新生兒(er)(er)及(ji)嬰幼兒(er)(er)易發(fa)現心臟(zang)橫紋肌瘤，腫(zhong)瘤在最初三年(nian)內(nei)變(bian)小過程顯著，成(cheng)年(nian)逐步消(xiao)失(shi)，故大齡(ling)兒(er)(er)童及(ji)成(cheng)人檢測陽性率低。

7.心電圖

可(ke)發現心律(lv)失(shi)常(chang)，常(chang)見預激綜合征(zheng)。

8.胸部X線

可發現(xian)肺部錯構瘤、氣胸(xiong)等該病。

診斷

1.確診的TSC

2個(ge)主(zhu)要(yao)指(zhi)征或一個(ge)主(zhu)要(yao)指(zhi)征加(jia)上兩個(ge)次要(yao)指(zhi)征；

2.擬診的TSC

1個主要指征加上1個次(ci)要指征；

3.可能的TSC

1個(ge)主要指征或2個(ge)及以上次要指征。

4.主要指征

（1）面部血管纖維瘤或(huo)前額斑塊；

（2）非外傷(shang)性指（趾）甲或(huo)甲周纖(xian)維瘤(liu)；

（3）色(se)素減退斑(ban)（≧3）；

（4）鯊革樣皮疹（結締組(zu)織(zhi)痣）；

（5）多發(fa)性視(shi)網膜錯構瘤(liu)結節；

（6）皮質結節；

（7）室管膜下結節；

（8）室(shi)管膜(mo)下巨(ju)細(xi)胞星(xing)形細(xi)胞瘤；

（9）單個或多發(fa)的心臟橫紋肌瘤；

（10）肺(fei)淋巴(ba)管(guan)性肌瘤病；

（11）腎血管平滑(hua)肌瘤。

5.次要指征

（1）多發性、隨機分布的牙釉質凹陷；

（2）錯構(gou)瘤性直腸息肉(rou)（組織學證(zheng)實(shi)）；

（3）骨囊(nang)腫(zhong)（放射學證實）；

（4）腦白質放射狀移行束（放射學證實）；

（5）牙齦纖維瘤(liu)；

（6）非腎性(xing)錯(cuo)構瘤（組織(zhi)學證實(shi)）；

（7）視網(wang)膜(mo)色(se)素缺失(shi)斑；

（8）Confetti皮損(sun)；

（9）多(duo)發性(xing)腎囊腫（組織學證實）。

6.備注

（1）若(ruo)腦內(nei)皮質發育異常與腦白質移形束同時(shi)存在，只能算(suan)一(yi)個指(zhi)征；

（2）若肺淋巴管(guan)性肌瘤病與腎血管(guan)平滑肌瘤共存(cun)，則需有(you)其他TSC指征才能確診；

（3）腦(nao)白(bai)質(zhi)移形束與(yu)局灶皮質(zhi)發(fa)育異常常見于TSC患者，但因其常單(dan)獨出現且不具特異性，故只做(zuo)為(wei)次要指征。

鑒別診斷

根據其多系統(tong)、多器官受累(lei)特點，需與其他累(lei)及皮膚、神(shen)經系統(tong)和(he)眼的疾病(bing)鑒(jian)別，如神(shen)經纖維(wei)瘤病(bing)和(he)腦(nao)面(mian)血管瘤病(bing)。在0.8%的新生兒(er)中可發(fa)現(xian)色素(su)減(jian)退(tui)斑，大多數并(bing)無醫學意義，其他一些疾病(bing)如白(bai)癜風、色素(su)缺失痣部分白(bai)斑病(bing)及Vogt-Koyanagi-Harade綜合(he)征也可有色素(su)減(jian)退(tui)斑，需與TSC鑒(jian)別。有癲(dian)癇表現(xian)的患者(zhe)需與原發(fa)或(huo)繼發(fa)性癲(dian)癇鑒(jian)別。影像(xiang)學上需與腦(nao)囊蟲病(bing)鑒(jian)別。

治療

由于(yu)TSC1和TSC2蛋(dan)白(bai)參(can)與調節(jie)(jie)哺乳動(dong)物雷帕霉(mei)素(su)靶(ba)蛋(dan)白(bai)（mTOR）激酶活(huo)性，因(yin)此考慮應用雷帕霉(mei)素(su)治(zhi)療TSC。雷帕霉(mei)素(su)屬(shu)于(yu)大環內酯(zhi)類抗生素(su)，因(yin)抑(yi)制(zhi)mTOR活(huo)性、參(can)與調節(jie)(jie)細胞生長用于(yu)抗真菌治(zhi)療，在器官(guan)移植術后也作為免疫調節(jie)(jie)藥物應用。

抗癲癇治(zhi)療(liao)，早期控制癲癇發(fa)作有(you)(you)助于預防繼(ji)發(fa)的(de)(de)癲癇腦(nao)病(bing)和(he)認知行為損害，嬰兒痙(jing)攣(luan)癥的(de)(de)治(zhi)療(liao)推薦個體化(hua)用藥(yao)(yao)方案，研究顯(xian)示氨己烯酸(suan)對73%的(de)(de)TSC嬰兒痙(jing)攣(luan)癥患(huan)者(zhe)有(you)(you)效(xiao)，TSC相關癲癇可(ke)能對多(duo)種抗癲癇藥(yao)(yao)效(xiao)果(guo)不佳(jia)，部分小樣本研究顯(xian)示外科手(shou)術治(zhi)療(liao)可(ke)達(da)到(dao)滿(man)意(yi)效(xiao)果(guo)。

腎血管平滑肌脂肪瘤(liu)，腫瘤(liu)直(zhi)徑大于3.5cm～4.0cm時(shi)易發生出血而出現疼痛(tong)，此時(shi)有干預(yu)指(zhi)征，可(ke)行腎動(dong)脈栓塞或腎部(bu)分(fen)切除術。部(bu)分(fen)研(yan)究也(ye)證實mTOR抑制劑對腎血管平滑肌脂肪瘤(liu)有效，但(dan)FDA尚未批準此適應證。

肺(fei)淋(lin)巴管肌瘤病多見于(yu)育齡婦女，提示雌(ci)激素可能參與(yu)刺激肺(fei)部(bu)平滑肌細胞(bao)生長。孕(yun)酮激素治療和/或卵(luan)巢切除術可減少雌(ci)激素產(chan)生，但(dan)治療效(xiao)果個體差異較大。也有(you)研(yan)究顯示mTOR抑制劑(ji)對肺(fei)淋(lin)巴管肌瘤病有(you)效(xiao)，同樣(yang)FDA也尚(shang)未批(pi)準此適應證。

其他對癥治(zhi)療包括脫水降(jiang)顱壓(ya)，腦脊液循(xun)環受阻可行手術治(zhi)療，面部(bu)皮脂腺瘤可整(zheng)容(rong)治(zhi)療。

預后

目前尚缺乏有效手段治(zhi)愈疾病(bing)，也無法準(zhun)確預測疾病(bing)的病(bing)程和(he)嚴重(zhong)程度，但(dan)經(jing)過嚴密的監測和(he)適(shi)當的治(zhi)療，患(huan)者壽命(ming)可不受影響(xiang)。

參考文獻

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