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結節性硬(ying)化癥(zheng)（TSC）又稱Bourneville病，是(shi)一種常染色體顯性遺(yi)傳(chuan)的神經皮膚(fu)綜合征，也有散發(fa)(fa)病例，多由外胚葉組織(zhi)的器(qi)官(guan)發(fa)(fa)育異常，可出現腦、皮膚(fu)、周圍神經、腎等多器(qi)官(guan)受累，臨(lin)床特征是(shi)面(mian)部皮脂腺(xian)瘤(liu)、癲癇發(fa)(fa)作和智能減退。發(fa)(fa)病率(lv)約(yue)為1/6000活嬰，男(nan)女之比為2：1。

2018年5月11日，國家衛(wei)生健康委員會等5部(bu)門聯合制定(ding)了《第一批罕見病(bing)目錄(lu)》，結節性硬化癥被收錄(lu)其中。

病因

該病為遺傳病，遺傳方式為常染色(se)體顯性(xing)遺傳，家(jia)(jia)族(zu)性(xing)病例(li)(li)約(yue)占(zhan)三(san)分之一(yi)，即由父母一(yi)方遺傳而來(lai)突(tu)變(bian)的(de)(de)TSC1或TSC2基因(yin)；散發(fa)病例(li)(li)約(yue)占(zhan)三(san)分之二，即出生時(shi)患(huan)(huan)者(zhe)攜帶新突(tu)變(bian)的(de)(de)TSC1或TSC2基因(yin)，并無家(jia)(jia)族(zu)成員患(huan)(huan)病。家(jia)(jia)族(zu)性(xing)患(huan)(huan)者(zhe)TSC1突(tu)變(bian)較為多見(jian)，而散發(fa)性(xing)患(huan)(huan)者(zhe)TSC2突(tu)變(bian)較常見(jian)。

臨床表現

根據受累部位不(bu)同，可有不(bu)同表(biao)現(xian)。典型(xing)表(biao)現(xian)為面(mian)部皮脂(zhi)腺瘤、癲癇發作(zuo)和智能減退。多于(yu)兒童(tong)期發病，男多于(yu)女。

1.皮膚損害

特征(zheng)是(shi)口鼻三(san)角區皮(pi)脂腺(xian)瘤(liu)(liu)，對稱蝶形(xing)(xing)(xing)分(fen)布，呈淡(dan)紅色(se)或紅褐色(se)，為(wei)(wei)針尖(jian)至蠶豆(dou)大小的(de)堅(jian)硬(ying)蠟樣丘疹，按(an)之稍褪色(se)。90%在4歲(sui)前出(chu)現(xian)，隨年齡增長而(er)增大，很(hen)少(shao)累及上唇。85%患(huan)者(zhe)出(chu)生后(hou)就(jiu)有3個以上1mm長樹葉形(xing)(xing)(xing)、卵圓(yuan)形(xing)(xing)(xing)或不規則形(xing)(xing)(xing)色(se)素脫失(shi)斑(ban)，在紫(zi)外燈下(xia)(xia)觀察尤為(wei)(wei)明顯(xian)，見(jian)于四肢及軀(qu)干。20%可(ke)在10歲(sui)以后(hou)出(chu)現(xian)腰骶區的(de)鯊魚皮(pi)斑(ban)，略高(gao)出(chu)正常皮(pi)膚，局部皮(pi)膚增厚粗糙(cao)，呈灰(hui)褐色(se)或微棕色(se)斑(ban)塊。13%患(huan)者(zhe)可(ke)表現(xian)甲床下(xia)(xia)纖維(wei)瘤(liu)(liu)，又稱Koenen腫(zhong)瘤(liu)(liu)，自指(zhi)（趾）甲溝處(chu)長出(chu)，趾甲常見(jian)，多見(jian)于青(qing)春期，可(ke)為(wei)(wei)本病惟(wei)一皮(pi)損。其中3個以上的(de)色(se)素脫失(shi)斑(ban)和甲床下(xia)(xia)纖維(wei)瘤(liu)(liu)是(shi)本病最(zui)特征(zheng)的(de)皮(pi)損。其他如(ru)咖啡牛奶斑(ban)、皮(pi)膚纖維(wei)瘤(liu)(liu)等均(jun)可(ke)見(jian)。

2.神經系統(tong)損害

（1）癲(dian)癇為本病的主要神經(jing)癥(zheng)狀(zhuang)，發(fa)(fa)病率占70%～90%，早(zao)自嬰幼兒期開始(shi)，發(fa)(fa)作(zuo)(zuo)形(xing)式多樣，可自嬰兒痙攣癥(zheng)開始(shi)，至部(bu)分(fen)性(xing)局灶性(xing)或復雜性(xing)發(fa)(fa)作(zuo)(zuo)、全(quan)面性(xing)大發(fa)(fa)作(zuo)(zuo)。頻繁而持續的癲(dian)癇發(fa)(fa)作(zuo)(zuo)后可繼(ji)發(fa)(fa)違拗、固執等(deng)癲(dian)癇性(xing)人格障礙(ai)。若(ruo)伴(ban)有皮(pi)膚(fu)色素脫失可診(zhen)斷為結節(jie)性(xing)硬化癥(zheng)，以后轉化為全(quan)面性(xing)、簡單部(bu)分(fen)性(xing)和復雜部(bu)分(fen)性(xing)發(fa)(fa)作(zuo)(zuo)，頻繁發(fa)(fa)作(zuo)(zuo)者(zhe)多有性(xing)格改變。

（2）智(zhi)能減(jian)退多進行性加(jia)重，伴(ban)有(you)情緒不穩、行為(wei)幼(you)稚、易沖動和思維紊亂等精神癥狀，智(zhi)能減(jian)退者(zhe)幾(ji)乎都(dou)有(you)癲癇發作，早(zao)發癲癇者(zhe)易出現智(zhi)能減(jian)退，癲癇發作伴(ban)高峰節律(lv)異(yi)常腦電圖者(zhe)常有(you)嚴重的智(zhi)能障礙，部分患者(zhe)可表現為(wei)孤(gu)獨癥。

（3）少數可有(you)神經系(xi)(xi)統陽性體征(zheng)(zheng)。如錐體外系(xi)(xi)體征(zheng)(zheng)或單癱、偏癱、截癱、腱反射亢(kang)進等，如室管膜(mo)下結節阻塞腦脊液循環通(tong)路或局部巨大(da)結節、并發腫(zhong)瘤等可引起(qi)顱內壓增高(gao)表(biao)現。

3.眼部癥狀

50%患者有(you)(you)視(shi)網膜膠質(zhi)瘤，稱為晶體瘤。眼(yan)(yan)底檢查在眼(yan)(yan)球后極視(shi)乳頭或(huo)附近可(ke)見多個蟲卵(luan)樣或(huo)桑椹樣鈣化結節，或(huo)在視(shi)網膜周邊有(you)(you)黃白(bai)(bai)色環(huan)狀損害(hai)。此外(wai)尚可(ke)出(chu)現(xian)小眼(yan)(yan)球、突眼(yan)(yan)、青光眼(yan)(yan)、晶體混濁、白(bai)(bai)內(nei)障、玻璃體出(chu)血、色素性視(shi)網膜炎、視(shi)網膜出(chu)血和原發性視(shi)神(shen)經萎縮。

4.腎臟病變

腎血(xue)管平滑肌脂肪瘤(liu)（AML）和腎囊腫最常見，表現為無痛性血(xue)尿、蛋白尿、高血(xue)壓或腹(fu)部(bu)包塊等，在TSC死(si)亡(wang)者中因腎臟疾(ji)病而夭折者約(yue)占27.5%，是該病死(si)亡(wang)的第(di)二大原因。

5.心臟病變

47%～67%患(huan)(huan)者可出現心臟橫紋肌瘤(liu)，該(gai)腫瘤(liu)一般在新生兒期最(zui)大(da)，隨(sui)年齡增大(da)而縮小至消(xiao)失，可引起心力衰竭(jie)，是(shi)本(ben)病(bing)嬰兒期最(zui)重要(yao)的(de)死(si)亡原因(yin)，產前超聲最(zui)早能在妊娠22周(zhou)時(shi)發現腫瘤(liu)，提示患(huan)(huan)TSC的(de)可能為50%。

6.肺部病變

肺淋巴管(guan)肌瘤病（LAM）累及(ji)肺部常見(jian)于育齡女性(xing)(xing)患(huan)者，是(shi)結締組織、平滑肌及(ji)血管(guan)過度生(sheng)長形成網狀結節與多(duo)發性(xing)(xing)小囊性(xing)(xing)變，可出現(xian)氣(qi)短、咳嗽等肺心(xin)病、自發性(xing)(xing)氣(qi)胸的表現(xian)。

7.骨骼病變

骨(gu)質硬(ying)化，顱骨(gu)硬(ying)化癥(zheng)最為常見，亦好發于指、趾骨(gu)，為骨(gu)小梁增生所致；囊性變(bian)，全身骨(gu)骼均可受(shou)累(lei)，X線可發現；脊柱裂和(he)多(duo)趾（指）畸形(xing)。

8.其他臟器

包括消化道、甲狀腺、甲狀旁腺、子宮、膀胱(guang)、腎上(shang)腺、乳腺、胸腺等均可能有受累，目(mu)前認為(wei)TSC除骨骼肌(ji)、松(song)果體外(wai)可累及所有組織器官(guan)。

檢查

1.頭顱平片

腦內結節性鈣化(hua)和因巨腦回而導致的(de)巨腦回壓(ya)跡。

2.頭顱CT或MRI

平掃(sao)可見(jian)室(shi)管膜下腦室(shi)邊緣及大腦皮層表面多個結(jie)節(jie)狀稍(shao)低或等密度病灶，部分結(jie)節(jie)可顯(xian)示高(gao)密度鈣化(hua)，為雙側多發性，增強呈普遍增強，結(jie)節(jie)更清晰，可發現平掃(sao)不能(neng)顯(xian)示的結(jie)節(jie)。皮層和小腦的結(jie)節(jie)有確診意義。

3.腦電圖

可見(jian)高幅失律和各種癲(dian)癇波。

4.腦脊液

正常。

5.腹部超聲

可見腎血(xue)管平滑肌脂肪瘤(liu)、腎囊腫、多囊腎。

6.超聲心動圖

新生兒及嬰幼(you)兒易發現心臟橫紋(wen)肌瘤(liu)，腫瘤(liu)在最(zui)初三年內(nei)變小過(guo)程(cheng)顯著，成年逐(zhu)步消失，故大齡兒童(tong)及成人檢測陽性率低。

7.心電圖

可發現心(xin)律失常，常見預(yu)激(ji)綜合征(zheng)。

8.胸部X線

可發現肺部錯(cuo)構瘤、氣胸(xiong)等該(gai)病。

診斷

1.確診的TSC

2個主要指征或(huo)一個主要指征加上(shang)兩個次要指征；

2.擬診的(de)TSC

1個主要指征加(jia)上(shang)1個次要指征；

3.可能的(de)TSC

1個主要指(zhi)征(zheng)或(huo)2個及以上(shang)次要指(zhi)征(zheng)。

4.主要指征

（1）面(mian)部血管纖(xian)維瘤或前額斑塊；

（2）非外傷性(xing)指（趾）甲(jia)或甲(jia)周纖維瘤；

（3）色素減(jian)退斑（≧3）；

（4）鯊革樣皮疹（結締組(zu)織痣）；

（5）多發性(xing)視網膜錯構瘤結節(jie)；

（6）皮(pi)質結節；

（7）室管(guan)膜(mo)下結節(jie)；

（8）室管膜下(xia)巨(ju)細(xi)胞星形細(xi)胞瘤；

（9）單(dan)個或多發的心臟橫紋肌瘤；

（10）肺淋巴管(guan)性(xing)肌瘤病；

（11）腎血管(guan)平滑(hua)肌瘤。

5.次要指征

（1）多(duo)發性(xing)、隨機(ji)分布的牙(ya)釉質凹陷；

（2）錯構瘤性直腸息肉（組織學證實）；

（3）骨囊腫（放(fang)射學證實）；

（4）腦(nao)白質放射狀移行(xing)束（放射學證實）；

（5）牙齦纖維(wei)瘤；

（6）非腎性錯構(gou)瘤(liu)（組織學證實(shi)）；

（7）視(shi)網(wang)膜色(se)素(su)缺失斑；

（8）Confetti皮損；

（9）多發性(xing)腎(shen)囊腫（組(zu)織(zhi)學證實）。

6.備注

（1）若腦(nao)內皮質發育異常與(yu)腦(nao)白質移形束(shu)同時(shi)存在，只能算一個指征；

（2）若肺淋巴管性肌瘤病(bing)與腎(shen)血管平滑肌瘤共存，則需有其(qi)他TSC指(zhi)征才能(neng)確診；

（3）腦白質移形束與局灶(zao)皮質發育異(yi)常(chang)常(chang)見于TSC患者，但(dan)因(yin)其(qi)常(chang)單獨出現且不具特異(yi)性，故(gu)只做為次要指征(zheng)。

鑒別診斷

根據其(qi)多系統、多器(qi)官受累(lei)特(te)點，需與(yu)其(qi)他累(lei)及(ji)皮膚、神經系統和眼(yan)的(de)疾(ji)病(bing)(bing)鑒(jian)別(bie)，如(ru)神經纖維瘤病(bing)(bing)和腦面血管瘤病(bing)(bing)。在0.8%的(de)新生兒中可發現色(se)素減退(tui)斑，大多數并無(wu)醫(yi)學意義，其(qi)他一些(xie)疾(ji)病(bing)(bing)如(ru)白癜風、色(se)素缺失痣部分白斑病(bing)(bing)及(ji)Vogt-Koyanagi-Harade綜合(he)征也可有色(se)素減退(tui)斑，需與(yu)TSC鑒(jian)別(bie)。有癲(dian)癇(xian)(xian)表現的(de)患者需與(yu)原發或繼發性癲(dian)癇(xian)(xian)鑒(jian)別(bie)。影像學上需與(yu)腦囊蟲病(bing)(bing)鑒(jian)別(bie)。

治療

由于(yu)(yu)TSC1和TSC2蛋白參(can)(can)與(yu)調(diao)節(jie)(jie)哺(bu)乳動物雷(lei)(lei)帕(pa)(pa)霉(mei)素(su)靶蛋白（mTOR）激酶活(huo)性(xing)，因此考(kao)慮應用(yong)雷(lei)(lei)帕(pa)(pa)霉(mei)素(su)治療TSC。雷(lei)(lei)帕(pa)(pa)霉(mei)素(su)屬(shu)于(yu)(yu)大環內酯類抗生素(su)，因抑制(zhi)mTOR活(huo)性(xing)、參(can)(can)與(yu)調(diao)節(jie)(jie)細胞(bao)生長用(yong)于(yu)(yu)抗真菌治療，在(zai)器官(guan)移植術后也作為免(mian)疫調(diao)節(jie)(jie)藥物應用(yong)。

抗癲(dian)癇(xian)治療(liao)，早期控制癲(dian)癇(xian)發作有(you)助于預防繼發的癲(dian)癇(xian)腦(nao)病和認知行為損害，嬰(ying)兒(er)痙(jing)攣癥(zheng)的治療(liao)推薦個體化(hua)用藥方案(an)，研(yan)究顯(xian)(xian)示氨(an)己烯酸對73%的TSC嬰(ying)兒(er)痙(jing)攣癥(zheng)患者(zhe)有(you)效(xiao)，TSC相(xiang)關癲(dian)癇(xian)可(ke)能(neng)對多種抗癲(dian)癇(xian)藥效(xiao)果不佳，部分小樣本研(yan)究顯(xian)(xian)示外(wai)科手術治療(liao)可(ke)達到滿意效(xiao)果。

腎血管平滑(hua)(hua)肌脂肪(fang)瘤，腫瘤直徑(jing)大于(yu)3.5cm～4.0cm時易發生出血而出現疼(teng)痛，此(ci)時有(you)干預指征，可行腎動脈(mo)栓塞或腎部分切除術。部分研究也證實mTOR抑制劑對腎血管平滑(hua)(hua)肌脂肪(fang)瘤有(you)效(xiao)，但FDA尚未(wei)批準此(ci)適應證。

肺淋巴管(guan)肌瘤病(bing)多見(jian)于育齡婦女，提示雌激(ji)素可能(neng)參與(yu)刺激(ji)肺部平滑肌細(xi)胞生長。孕酮激(ji)素治療和(he)/或卵(luan)巢切除術可減少(shao)雌激(ji)素產生，但治療效果個體差異較大。也有研究(jiu)顯示mTOR抑(yi)制劑對肺淋巴管(guan)肌瘤病(bing)有效，同樣FDA也尚(shang)未(wei)批(pi)準此適應證。

其他對癥治(zhi)(zhi)療(liao)包括脫水(shui)降顱壓，腦脊(ji)液循環受阻可行手術治(zhi)(zhi)療(liao)，面部皮脂腺瘤可整容(rong)治(zhi)(zhi)療(liao)。

預后

目前尚缺(que)乏有效手段治愈(yu)疾(ji)病，也無法準確預測(ce)疾(ji)病的病程(cheng)和嚴(yan)重程(cheng)度，但經過(guo)嚴(yan)密的監(jian)測(ce)和適(shi)當的治療，患者壽(shou)命(ming)可(ke)不受影響。

參考文獻

1.吳(wu)江主編．神經(jing)病學．北京：人民衛生出版社，2005：326-327．

2.王維治主編(bian)．神經病學．北京：人(ren)民(min)衛生出版社，2006：1367-1368．

3.RoachES,SparaganaSP．Diagnosisoftuberoussclerosiscomplex：JChildNeurol，2004：Sep;19(9):643-9.