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結節(jie)性硬化癥（TSC）又(you)稱Bourneville病(bing)，是一種(zhong)常染色體顯性遺(yi)傳的神經皮膚綜合征，也有(you)散發(fa)病(bing)例，多由外胚葉(xie)組(zu)織的器官發(fa)育異常，可出現腦、皮膚、周圍(wei)神經、腎等(deng)多器官受累，臨床特征是面部皮脂(zhi)腺瘤、癲癇發(fa)作和智能(neng)減(jian)退。發(fa)病(bing)率約為1/6000活嬰，男女(nv)之比(bi)為2：1。

2018年(nian)5月(yue)11日，國(guo)家(jia)衛(wei)生健康委員會等5部門聯(lian)合制定了(le)《第一批罕見病目(mu)錄》，結(jie)節性硬化癥被收錄其中。

病因

該病為遺(yi)傳病，遺(yi)傳方式為常染色體顯性(xing)遺(yi)傳，家族性(xing)病例約(yue)占三分(fen)之一，即由(you)父(fu)母(mu)一方遺(yi)傳而(er)來突(tu)(tu)變的TSC1或(huo)TSC2基因(yin)；散(san)發病例約(yue)占三分(fen)之二，即出生時患(huan)者攜帶新突(tu)(tu)變的TSC1或(huo)TSC2基因(yin)，并無家族成員患(huan)病。家族性(xing)患(huan)者TSC1突(tu)(tu)變較為多見(jian)，而(er)散(san)發性(xing)患(huan)者TSC2突(tu)(tu)變較常見(jian)。

臨床表現

根據受累部位不(bu)(bu)同，可有不(bu)(bu)同表(biao)現。典(dian)型(xing)表(biao)現為面部皮脂腺瘤、癲(dian)癇發作和智能減退。多于兒童(tong)期發病，男(nan)多于女。

1.皮膚損害

特征是口鼻三角區皮脂腺(xian)瘤(liu)，對稱蝶形分布，呈淡紅色(se)或紅褐色(se)，為針(zhen)尖至蠶豆大(da)(da)小(xiao)的(de)堅硬蠟樣丘(qiu)疹，按之稍褪色(se)。90%在4歲(sui)前出現(xian)，隨年齡增長(chang)而增大(da)(da)，很(hen)少累及(ji)上(shang)(shang)(shang)唇。85%患者(zhe)出生后就有3個(ge)以(yi)上(shang)(shang)(shang)1mm長(chang)樹葉形、卵(luan)圓形或不規(gui)則形色(se)素脫失(shi)斑，在紫外燈下(xia)觀察尤(you)為明顯(xian)，見(jian)于四肢及(ji)軀干。20%可(ke)在10歲(sui)以(yi)后出現(xian)腰骶區的(de)鯊(sha)魚(yu)皮斑，略高(gao)出正常皮膚(fu)，局部皮膚(fu)增厚粗糙，呈灰(hui)褐色(se)或微(wei)棕(zong)色(se)斑塊。13%患者(zhe)可(ke)表現(xian)甲床下(xia)纖(xian)(xian)維瘤(liu)，又稱Koenen腫(zhong)瘤(liu)，自指（趾）甲溝(gou)處(chu)長(chang)出，趾甲常見(jian)，多見(jian)于青(qing)春(chun)期，可(ke)為本病惟一皮損。其中3個(ge)以(yi)上(shang)(shang)(shang)的(de)色(se)素脫失(shi)斑和甲床下(xia)纖(xian)(xian)維瘤(liu)是本病最特征的(de)皮損。其他如咖(ka)啡牛奶斑、皮膚(fu)纖(xian)(xian)維瘤(liu)等均可(ke)見(jian)。

2.神經系統損(sun)害

（1）癲(dian)癇為本病的(de)主(zhu)要神經(jing)癥狀，發(fa)(fa)(fa)病率(lv)占70%～90%，早自嬰(ying)幼兒(er)期開始(shi)(shi)，發(fa)(fa)(fa)作(zuo)形(xing)式(shi)多(duo)樣，可自嬰(ying)兒(er)痙攣癥開始(shi)(shi)，至部(bu)分(fen)性(xing)(xing)(xing)局灶性(xing)(xing)(xing)或復(fu)雜性(xing)(xing)(xing)發(fa)(fa)(fa)作(zuo)、全面性(xing)(xing)(xing)大發(fa)(fa)(fa)作(zuo)。頻(pin)繁(fan)而持(chi)續的(de)癲(dian)癇發(fa)(fa)(fa)作(zuo)后可繼發(fa)(fa)(fa)違拗、固執(zhi)等癲(dian)癇性(xing)(xing)(xing)人(ren)格障礙。若(ruo)伴有皮膚色素脫失可診斷(duan)為結節性(xing)(xing)(xing)硬化(hua)癥，以后轉(zhuan)化(hua)為全面性(xing)(xing)(xing)、簡單部(bu)分(fen)性(xing)(xing)(xing)和復(fu)雜部(bu)分(fen)性(xing)(xing)(xing)發(fa)(fa)(fa)作(zuo)，頻(pin)繁(fan)發(fa)(fa)(fa)作(zuo)者多(duo)有性(xing)(xing)(xing)格改變。

（2）智能減退多進行性加重(zhong)，伴有情緒不穩、行為(wei)幼稚、易沖(chong)動(dong)和思(si)維紊亂等精神癥(zheng)狀，智能減退者幾乎(hu)都有癲癇發(fa)作，早發(fa)癲癇者易出現(xian)智能減退，癲癇發(fa)作伴高峰(feng)節律異常腦(nao)電(dian)圖者常有嚴(yan)重(zhong)的智能障礙，部分患者可表現(xian)為(wei)孤獨癥(zheng)。

（3）少數(shu)可有神經系統陽性體(ti)(ti)征。如錐體(ti)(ti)外系體(ti)(ti)征或(huo)單癱、偏癱、截癱、腱反射亢進(jin)等，如室管膜下結節阻塞腦脊液循環通路或(huo)局部巨(ju)大(da)結節、并發腫(zhong)瘤等可引起顱(lu)內壓增(zeng)高表現。

3.眼部癥狀

50%患(huan)者有視(shi)網(wang)(wang)膜膠質瘤，稱為晶(jing)體(ti)瘤。眼(yan)底(di)檢查在眼(yan)球(qiu)后(hou)極視(shi)乳頭或附近(jin)可見多個蟲卵樣(yang)或桑椹樣(yang)鈣(gai)化(hua)結節，或在視(shi)網(wang)(wang)膜周邊有黃白色環狀損害。此外尚可出(chu)現(xian)小眼(yan)球(qiu)、突眼(yan)、青光眼(yan)、晶(jing)體(ti)混濁、白內(nei)障(zhang)、玻(bo)璃體(ti)出(chu)血、色素性(xing)視(shi)網(wang)(wang)膜炎、視(shi)網(wang)(wang)膜出(chu)血和(he)原發性(xing)視(shi)神經萎縮。

4.腎臟病變

腎血管平滑(hua)肌脂肪瘤（AML）和腎囊(nang)腫最常見，表現為無痛(tong)性血尿(niao)、蛋白尿(niao)、高血壓或腹部包塊等，在TSC死(si)亡者(zhe)中因腎臟疾(ji)病而夭折(zhe)者(zhe)約占27.5%，是該病死(si)亡的第二大原(yuan)因。

5.心臟病變

47%～67%患(huan)者(zhe)可(ke)出(chu)現心臟橫紋肌瘤(liu)(liu)，該腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)一般(ban)在(zai)新生兒(er)期最(zui)大，隨年齡增大而縮小至(zhi)消失(shi)，可(ke)引起(qi)心力(li)衰竭，是本(ben)病嬰兒(er)期最(zui)重要的死(si)亡(wang)原因，產前(qian)超(chao)聲最(zui)早能在(zai)妊娠22周(zhou)時發(fa)現腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)，提示(shi)患(huan)TSC的可(ke)能為50%。

6.肺部病變

肺淋巴管(guan)肌(ji)瘤病（LAM）累及(ji)肺部常見于(yu)育齡女(nv)性(xing)患(huan)者，是結締組織、平滑肌(ji)及(ji)血管(guan)過度生長形成網狀結節與多(duo)發性(xing)小(xiao)囊性(xing)變(bian)，可出現(xian)氣(qi)短、咳嗽(sou)等(deng)肺心(xin)病、自(zi)發性(xing)氣(qi)胸的(de)表現(xian)。

7.骨骼病變

骨質硬化(hua)，顱(lu)骨硬化(hua)癥最為常見，亦好發于指、趾骨，為骨小梁增生所致(zhi)；囊性(xing)變，全身骨骼均可受累，X線可發現；脊柱裂和(he)多趾（指）畸(ji)形。

8.其他臟器

包括消(xiao)化道(dao)、甲狀腺(xian)、甲狀旁腺(xian)、子宮、膀(bang)胱、腎上腺(xian)、乳腺(xian)、胸腺(xian)等均可能有受累(lei)，目前認(ren)為TSC除骨骼肌、松果體外(wai)可累(lei)及所(suo)有組織器官(guan)。

檢查

1.頭顱平片

腦內結節(jie)性鈣(gai)化和因(yin)巨(ju)腦回而導致(zhi)的巨(ju)腦回壓跡(ji)。

2.頭顱(lu)CT或MRI

平掃(sao)可見室管膜下腦(nao)室邊(bian)緣及大腦(nao)皮層表(biao)面多個(ge)結(jie)節(jie)狀稍低或等密度病灶，部分結(jie)節(jie)可顯(xian)示高密度鈣化，為雙(shuang)側(ce)多發性，增(zeng)強(qiang)呈普遍增(zeng)強(qiang)，結(jie)節(jie)更清晰(xi)，可發現平掃(sao)不能顯(xian)示的結(jie)節(jie)。皮層和小腦(nao)的結(jie)節(jie)有確診意義。

3.腦電圖

可見高(gao)幅(fu)失律和各種(zhong)癲癇(xian)波。

4.腦脊液

正常。

5.腹部超聲

可見腎(shen)血管平滑肌脂(zhi)肪瘤、腎(shen)囊(nang)腫、多囊(nang)腎(shen)。

6.超聲心動圖

新生兒(er)及(ji)嬰幼兒(er)易發現心臟(zang)橫紋肌瘤，腫瘤在最初三(san)年內變小過程(cheng)顯著(zhu)，成年逐步消失，故大齡兒(er)童(tong)及(ji)成人(ren)檢測陽性率低。

7.心電圖

可(ke)發現心律失常，常見(jian)預激綜合征。

8.胸部X線

可發現肺部錯構(gou)瘤、氣(qi)胸等該(gai)病。

診斷

1.確診的TSC

2個(ge)主要(yao)(yao)指征(zheng)或一個(ge)主要(yao)(yao)指征(zheng)加上兩個(ge)次要(yao)(yao)指征(zheng)；

2.擬診的TSC

1個(ge)主要指征(zheng)加上1個(ge)次(ci)要指征(zheng)；

3.可能的TSC

1個主要指征(zheng)或2個及以上次要指征(zheng)。

4.主要指征

（1）面部血管纖維瘤或前(qian)額(e)斑塊(kuai)；

（2）非(fei)外傷性指(zhi)（趾）甲或甲周纖維(wei)瘤；

（3）色素(su)減退斑（≧3）；

（4）鯊革樣(yang)皮疹（結(jie)締(di)組織痣）；

（5）多發性視網膜(mo)錯構瘤結(jie)節；

（6）皮(pi)質(zhi)結節；

（7）室管膜下結節；

（8）室(shi)管膜下巨細胞星形細胞瘤(liu)；

（9）單(dan)個或多發(fa)的(de)心臟橫紋肌瘤；

（10）肺淋巴管性肌瘤病；

（11）腎血管平滑肌瘤。

5.次要指征

（1）多發性(xing)、隨機分布的牙釉質凹陷；

（2）錯構瘤(liu)性直腸息肉(rou)（組(zu)織學證實）；

（3）骨囊腫（放射學證實）；

（4）腦白質放(fang)射狀移行束（放(fang)射學證實）；

（5）牙齦纖(xian)維瘤(liu)；

（6）非腎性(xing)錯構瘤（組織(zhi)學證實）；

（7）視網(wang)膜(mo)色(se)素(su)缺失斑；

（8）Confetti皮損；

（9）多發(fa)性(xing)腎(shen)囊腫（組織(zhi)學證實）。

6.備注

（1）若(ruo)腦內皮質(zhi)發育異常(chang)與腦白質(zhi)移(yi)形束同時(shi)存在，只能(neng)算一個指征；

（2）若肺(fei)淋(lin)巴管(guan)性肌(ji)(ji)瘤(liu)病與腎血管(guan)平滑(hua)肌(ji)(ji)瘤(liu)共存，則需(xu)有其他(ta)TSC指(zhi)征才能確(que)診；

（3）腦白質(zhi)移形束(shu)與(yu)局灶皮質(zhi)發育(yu)異常(chang)常(chang)見于TSC患者，但因其常(chang)單獨出現且不具特異性，故只(zhi)做為次要(yao)指(zhi)征。

鑒別診斷

根(gen)據(ju)其(qi)多系(xi)統(tong)、多器官(guan)受累(lei)特點(dian)，需(xu)與(yu)(yu)其(qi)他(ta)累(lei)及皮(pi)膚、神經系(xi)統(tong)和(he)眼的疾(ji)病(bing)鑒別，如神經纖維瘤(liu)病(bing)和(he)腦面(mian)血管瘤(liu)病(bing)。在0.8%的新生(sheng)兒中可發(fa)現(xian)色(se)素(su)減(jian)退(tui)斑，大多數并無醫學意(yi)義(yi)，其(qi)他(ta)一些(xie)疾(ji)病(bing)如白(bai)癜風(feng)、色(se)素(su)缺失痣部分白(bai)斑病(bing)及Vogt-Koyanagi-Harade綜合征也可有(you)色(se)素(su)減(jian)退(tui)斑，需(xu)與(yu)(yu)TSC鑒別。有(you)癲(dian)癇表現(xian)的患者需(xu)與(yu)(yu)原發(fa)或繼發(fa)性癲(dian)癇鑒別。影(ying)像學上需(xu)與(yu)(yu)腦囊蟲病(bing)鑒別。

治療

由于TSC1和(he)TSC2蛋白(bai)參(can)與(yu)調節(jie)哺乳動物雷(lei)帕(pa)(pa)霉(mei)(mei)(mei)素靶蛋白(bai)（mTOR）激酶(mei)活性(xing)，因此考慮應(ying)用雷(lei)帕(pa)(pa)霉(mei)(mei)(mei)素治療TSC。雷(lei)帕(pa)(pa)霉(mei)(mei)(mei)素屬(shu)于大環內酯(zhi)類抗(kang)(kang)生素，因抑制mTOR活性(xing)、參(can)與(yu)調節(jie)細胞生長(chang)用于抗(kang)(kang)真菌(jun)治療，在器官移(yi)植(zhi)術后也(ye)作為免疫(yi)調節(jie)藥物應(ying)用。

抗癲癇(xian)治(zhi)(zhi)療(liao)，早期控制癲癇(xian)發作有助于預防繼(ji)發的癲癇(xian)腦(nao)病和認知行(xing)為損(sun)害，嬰兒痙攣(luan)癥(zheng)的治(zhi)(zhi)療(liao)推(tui)薦個(ge)體化用藥方案，研究(jiu)顯(xian)示氨己烯酸(suan)對73%的TSC嬰兒痙攣(luan)癥(zheng)患者有效，TSC相關(guan)癲癇(xian)可能對多種抗癲癇(xian)藥效果不佳，部(bu)分小(xiao)樣(yang)本研究(jiu)顯(xian)示外(wai)科手術(shu)治(zhi)(zhi)療(liao)可達到滿意效果。

腎血管(guan)平滑肌脂(zhi)(zhi)肪(fang)瘤(liu)，腫(zhong)瘤(liu)直(zhi)徑大于3.5cm～4.0cm時易發生出血而(er)出現疼痛，此時有(you)干(gan)預指征(zheng)，可行腎動(dong)脈栓塞或腎部(bu)分(fen)切(qie)除術。部(bu)分(fen)研究也證(zheng)實(shi)mTOR抑(yi)制(zhi)劑(ji)對(dui)腎血管(guan)平滑肌脂(zhi)(zhi)肪(fang)瘤(liu)有(you)效，但(dan)FDA尚未批準(zhun)此適應(ying)證(zheng)。

肺(fei)淋巴管肌瘤(liu)病(bing)(bing)多(duo)見于育齡婦女(nv)，提示雌(ci)(ci)激素(su)可(ke)能參與刺激肺(fei)部(bu)平滑肌細胞(bao)生(sheng)長。孕(yun)酮激素(su)治療(liao)(liao)和/或(huo)卵巢(chao)切除術可(ke)減少雌(ci)(ci)激素(su)產生(sheng)，但治療(liao)(liao)效果個(ge)體差異較大。也(ye)有(you)研究顯示mTOR抑制劑對肺(fei)淋巴管肌瘤(liu)病(bing)(bing)有(you)效，同樣FDA也(ye)尚(shang)未批(pi)準此適應證。

其他對癥治療包括脫水(shui)降顱(lu)壓，腦脊(ji)液循(xun)環受(shou)阻可行手術治療，面部(bu)皮脂腺瘤可整容(rong)治療。

預后

目前尚缺乏有效手(shou)段治愈疾(ji)病，也無法準確(que)預測疾(ji)病的病程和嚴重程度，但(dan)經過嚴密的監測和適當的治療，患者壽命可不(bu)受影響。

參考文獻

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